Traitement de la sclérodermie généralisée par le facteur XIII

Traitement de la sclérodermie généralisée par le facteur XIII

Tome III Numdro 3 Traitement de la scldrodermie gdndralisde par le facteur Xlll 273 MOUVEMENT THleRAPEUTIQUE Traitement de la sclerodermie par le ...

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Tome III Numdro 3

Traitement de la scldrodermie gdndralisde par le facteur Xlll

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MOUVEMENT THleRAPEUTIQUE

Traitement de la sclerodermie par le facteur Xlll.

g6n6ralis6e

Etude chez 25 sujets par L. GL:ILLEVIN*, B. CHOUVET****, C. MERY***, J. THIVOLET****, P. GODEAU** et F. DELBARRE***

L'efficacite du facteur XIII (Fibrogammine*) clans le traitement de la sclerodermie a 6re demontr6e par l'un d'entre nous clans un essai th6rapeutique ouvert. L'objet du pr6sent travail fut de v6rifier ces r6sultats pr61iminaires au cours d'un essai en double insu effectu6 simultan6ment dans trois centres hospitaliers. Vingt-cinq sujets, 18 femmes et 7 hommes ont re~u le facteur XIII. I1 s'agissait de sclerodermies cutanees etendues au minimum a la face, aux mains et aux avant-bras, comportant 24 fois sur 25 une ou plusieurs atteintes viscerales de la maladie et evoluant depuis plus d e deux ans. L'essai th6rapeutique a comporte deux phases de traitement de trois semaines, espac6,es de six semaines sans medicament. La phase de trois semaines pouvait comporter soit un placebo, soit le produit actif, et leur s6quence etait randomis6e ~t l'insu de l'experimentateur et du malade. L'efficacite du traitement fut appr6ci6,e sur un indice fonctionnel pr6alablement etabli, sur l'appreciation du malade et du m6decin par rapport ft la phase pr6th6rapeutique. La pr6f6rence des experimentateurs emise avant la lev6e de l'anonymat des sequences, alla 20 f o i s / 2 5 a la periode facteur XIII, trois fois au placebo, et deux fois il ne fut pas possible d'6mettre une opinion. L'analyse statistique plaidait pour l'efficacit6 du facteur XIII (p < 0,02) ce qui fut confirme par l'amelioration de l'indice fonctionnel (p < 0,05) et par l'apprhciation des sujets. L'efficacitd ddmontrde du traitement par le facteur XIII est essentiellement cutande. II n'a pas dtd ddmontrd au cours de cette dtude de rdgression des manifestations systdmiques, et la pdriode d'dtude est trop br~ve pour apprdcier une dventuelle stabilisation.

Le mecanisme d'action du facteur XIII reste l'objet d'incertitudes et certains 6voquent une facilitation de l'6puration du collag6ne par le systeme r6ticulo-endoth61ial.

Mots clc;s : scl6rodermie, facteur XIII, traitement.

* Ddparlement de mddecine inlerne, hopital Avicemze, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobiglo,. ** Service de mddec'ine intepwe, lu~pi/al de la Piti~;, 83, boulevard de l'H6pital, 75013 Paris. ***Service de rhumalo[t~gie, h(~pital Cocltin, 27, rue ~ht F~/ttbourL~-gainl-Jacqtte.s, 75014 Paris. ~* * Service de dernta/ologie, h~)pital I:~tol/ard-Herrh~t, 5, place d'Arsonval, 69374 Lyon Cedcr 2.

La scl6rodermie est une affection benigne lorsqu'elle est cutanee et limit6e, grave lorsqu'elle touche les teguments darts leur ensemble ou lorsqu'elle revSt une forme plurivisc6rale : articulaire, cardiaque, pulmonaire, digestive... Les traitements proposes jusqu'a present n'ont jamais fait la preuve de leur efficacite (4, 5, 11), et le

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clinicien reste donc d6muni devant une affection au pronostic parfois s6v6re. En 1975, Thivolet (14) a remarqu6 l'amelioration cutanee observee chez un certain nombre de patients atteints de scl6rodermie syst6mique recevant du facteur XIII de la coagulation (Fibrogammine *). L'etude randomisee rapport6e ici a pour but d'etablir, /~ partir d'un groupe de patients atteints de scl&odermie etendue et sev6re, l'efficacite r6elle du facteur XIII sur les diverses manifestations de la maladie.

Facteur •

Xlll

Placebo V

GROUPE I

GROUPE

Placebo $7

, 1

6

9

Facteur •

15

Xlll

18

] 24

semaines

Fig. 1 Schema de l'etude facteur Xlll VS placebo.

I. MATERIEL ET MI~THODES Vingt-cinq patients, 20 femmes et 5 hommes, dont l'fige moyen 6tait de 48 ans, et atteints de sclerodermie g6n&alis~ dont les premiers sympt6mes remontaient ~t au moins deux ans, ont b6n&fici6 d'un traitement par le facteur XIII. Les sujets inclus dans l'6tude 6taient atteints d'une scl&odermie g6n6ralis~e avec un acrosyndrome et une extension suffisante aux membres sup6rieurs et au visage; 24 des 25 malades souffraient d'une ou de plusieurs atteintes viscerales. Les manifestations cliniques observees chez ces patients sont resum6es au tableau I. Apr6s une phase d'observation de 6 semaines, au cours de laquelle les traitements pr6alablement prescrits habituellement pour la scl6rodermie ont et6 arr&6s, les malades furent repartis en deux groupes (fig. 1). La repartition dans chacun des groupes fut faite au hasard. Les 25 patients 6manaient de trois services hospitaliers de medecine interne, rhumatologie et dermatologie. Le premier groupe de 12 sujets rebut le facteur XIII durant 3 semaines, & raison de 2 ampoules

TABLEAU l MANII~ ESI ATIONS CLINIQUES OBSERVEES CtlEZ LES PATIENTS PARTICIPANT A [.:ETUDE (25 MALAI)ES)

MANIFESTATIONS CI.INIQUES

Ph6nom6ne de Raynaud Atteinte cutan6e Telangiectasies Pigmentation Calcifications Atteinte articulaire Atteinte cesophagienne Atteinte digestive (autre qu'oesophagienne) Cardiomyopathie Fibrose pulmonaire Syndrome sec

NOMBRE DE MALAI)ES

22 25 14 12 4 17 13 3 4 9 5

TABLEAU II REPARTITION DES MALADES

Vingt-cinq patients Premier groupe : Deuxieme groupe :

• 20 femmes • 5 hommes • Age moyen : 48 ans 12 sujets 13 sujets

intraveineuses par jour, en une seule injection, puis, apres une p6riode de 6 semaines sans therapeutique, un traitement placebo d'aspect identique fut administr6 durant 3 semaines. L'6valuation clinique et paraclinique de chaque patient fut faite /t l'inclusion du sujet darts l'etude, apr~s la phase d'abstention th&apeutique de 6 semaines, au terme de la s6quence facteur XIII de 3 semaines, fi l'issue de la phase intermediaire sans traitement de 6 semaines, puis a la fin de la periode placebo de 3 semaines et enfin, 6 semaines plus tard apr~s l'arr& du placebo. Le deuxi~me groupe comprenait 13 sujets et b6n6ficia du placebo en premiere s6quence et du facteur XIII en deuxieme s6quence. L'6tude rut r6alis6e en double aveugle, le clinicien ne connaissant pas le contenu de chacune des sequences de traitement. L'evaluation clinique a chaque examen reposait sur la pr6sence des signes suivants: asthenie, arthralgies, dysphagie, phenomene de Raynaud, avec une cotation allant de 0 fi 4 suivant l'intensit6 du sympt6me. La force de pr6hension des mains rut 6tudi6e au ,moyen d'un dynamom~tre, ainsi que les degres d'extension et de flexion maximale des articulations des coudes et des poignets. L'angle d'ouverture de la bouche en hauteur et en largeur rut 6galement mesur6e. Les mesures d'61asticit6 cutanee ont ete effectuees puis abandonn6es en raison de leur peu de fiabilite. L'appreciation subjective du malade et du medecin fut not6e a chaque fois en utilisant une echelle allant

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Traitement de la scldrodermie gdndralisde par le facteur X l l l

TABLEAU III 1NDICE FONCTIONNEL

hTdice fonctionnel: 0 -- pas de g6ne

1 = un peu difficile 2 -- tr~s difficile 3 = impossible Pouvez-vous soulever une bouteille pleine d'une main ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pouvez-vous porter un verre & la bouche ? . . . . . . . . . Pouvez-vous tourner une poignee de porte ? . . . . . . . . Pouvez-vous tourner une clef clans la serrure ? . . . . . . Pouvez-vous ouvrir un tiroir avec les mains ? . . . . . . . Pouvez-vous couper votre viande ? . . . . . . . . . . . . . . . . Pouvez-vous tartiner ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pouvez-vous tenir une cuill6re ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pouvez-vous mastiquer ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pouvez-vous remonter une montre ? . . . . . . . . . . . . . . Pouvez-vous 6crire ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Total . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

de - 3 h + 3, selon que le malade s'6tait aggrave ou am61ior6. Un indice fonctionnel (tableau III) fut egalement utilis& Les param6tres cliniques habituels (pouls, pression art6rielle, examen gen6ral...) et biologiques suivants : h6mogramme, albuminurie, facteurs antinucl6aires, recherche d'antigene Hbs, ainsi que la tolerance clinique des injections compl6terent l'examen de chaque malade a chaque s6quence. I1 n'a pas ete effectuee de biopsie cutanee avant et apres traitement ni d'etude de la fibronectine en immunofluorescence.

II. R#SULTATS (tableau IV) D A N S LE GROUPE I :

Huit patients sur 12 se dirent am61ior6s par le traitement, 4 n'ont pas ressenti d'amelioration. Ces r6sultats sore parall61es h ceux constat6s par l'examinateur. L'am61ioration portait sur la diminu 7 tion de l'inffltration cutan6e qui fut not6e fi 7 reprises pendant la cure et 1 lois 10 & 15 jours apr6s celle-ci. L'action sur les autres sympt6mes de la maladie ne rut que modeste, la dysphagie et l'asth6nie ne regressant que 1 fois, les douleurs articulaires persistant chez 2 patients, les autres se disant am61iores ou n'ayant pas de douleur articulaire. Apr6s la periode de sevrage de 6 semaines, 8 patients 6taient toujours am61ior6s et les 4 autres se sentaient moins bien, mais pas aggraves par rapport a la phase pr6th~rapeutique. L'administration de placebo ne modifia pas les r6sultats constat6s prec6demmem. Apr~s la p6riode de sevrage de 6 semaines, 5 patients 6taient toujours amelior6s, 2 ne ressentant

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pas de nouvelle amelioration et les 5 autres se sentant moins bien. L'administration de placebo ne modifia pas les resultats constat6s prec6demment. D A N S LE GROUPE lI :

L'administration initiale de placebo entraina une am61ioration chez 5 patients sur 13, 8 ne ressentant ni am61ioration ni aggravation. L'am61ioration portait 5 lois sur les modifications cutanees, 1 fois sur les douleurs articulaires. Ces r6sultats furent identiques aprbs la phase interm6diaire de 6 semaines. L'administration de facteur XIII en deuxieme sequence entraina une am61ioration chez l0 patients. Cette amelioration portait sur la peau jugee plus souple (9 fois), avec r6gression des troubles trophiques (1 fois). L'6tat gen6ral et les douleurs articulaires s'amenderent chez 1 patient. La tolerance du produit fut bonne au plan local et g6neral. Aucune reaction d'intolerance ne fut signalee. Param~tres biologiques : il n'y eut aucune modification des param&res biologiques au cours de l'6tude. La fonction renale, la vitesse de sedimentation, l'h6mogramme, le taux des facteurs antinucleaires rest~rent les m6mes. Aucun patient n'acquit l'antig6ne Hbs. Avant de proceder /t l'ouverture du code, il rut demand6 aux examinateurs d'indiquer leur pr6f6fence et de choisir la sequence o0 ils supposaient la presence de facteur X I I I : -dans le groupe I, l'efficacit6 de la premi6re s 6 q u e n c e fut j u g e e s u p e r i e u r e 9 fois (p < 0,01), celle de la deuxi6me s6quence 1 lois seulement. Deux dossiers furent consideres comme ininterpr6tables (am61ioration spontanee et progressive dans 1 cas, manifestations hypocondriaques dans l cas devant rendre prudente l'interpretation des resultats) ; - dans le groupe II, l'efficacite de ta deuxieme s6quence fut jugde sup6rieure a la premiere, 1 1 lois/13 (p < 0,05) (le jugement de l'examinateur est different de celui du malade clans un Cas).

III. COMMENTAIRES L'utilisation du facteur XIII au cours de la sclerodermie syst6mique semble avoir un effet positif c o m m e le suggere cette 6tude r6alis6e en double aveugle, puisqu'une majorite de malades presente une am61ioration confortee par l'opinion des examinateurs. L'effet du produit est durable et l'on notera que dans le groupe I, off les malades ont requ le facteur XIII en premiere sequence, l'effet positif se maintient encore 15 semaines plus tard chez 8 patients sur 12.

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TABLEAU IV RESULTATSDE L'ADMINISTRATIONDU FACI~URXIII ET DU PLACI~BODANSLESGROUPESI ET II NOMBRE AMELIO- AGGRAVA- STATU DECAS RATION TION QUO Groupe

1

Groupe II

Facteur XIII

8

12

4

0

4

5

0

8

10

0

3

Maintien de l'effet

Placebo Placebo

13

Facteur XIII

APPRECIATION

0

GLOBALE

un pou mleux Identlque an p e u moins b l e n molns blen

•.,.

"-~"~"===:2:~i.i. " -.:. . . . . .

pas de traitement

3

SEMAINES

F a c t e u r XUl Placebo

"--,-.-/



---

l.:

......

1~

18

a p p r e c i a t i o n du m a l a d e ^ * de I ' e x a m i n a t e u r

Fig. 2 Appreciation de l'efficacit6 des s6quences facteur XIII et placebo dans les deux groupes de sujets 6tudi6s.

Dans le groupe II, 10 patients sur 13 sont ameliords apres 6 semaines d'arr6t du m6dicament. L'effet du facteur XIII est cutane et nous n'avons jamais observ6 d'amelioration des atteintes visc~rales qui restent stables. Les rares am61iorations vis~rales rapport~es par les malades peuvent ~ notre avis 6tre dues ~ l'effet placebo du medicament plut6t qu'au produit lui-m6me. I1 serait toutefois pr6matur6 d'estimer que le facteur XIII n'est pas susceptible d'agir sur les atteintes visc6rales, mais ceci supposerait une etude plus large et surtout plus prolong6e. Tous nos patients avaient des formes 6volu6es de scl6rodermie syst6mique avec des atteintes visc6rales importantes clans la plupart des cas: atteinte oesophagienne avec parfois eesophagite peptique, ankylose articulaire, fibrose pulmonaire, cardiomyopathie 6volu6e, hepatite chronique, toutes manifestations peu susceptibles d'amelioration quel que soit le traitement propose.

La tolerance du m6dicament est bonne et bien que ce soit un produit d'origine placentaire, nous n'avons eu a d6plorer aucun cas d'h6patite virale chez nos patients. Ce risque potentiel demeure toutefois et dolt nous inciter /~ surveiller r6guli6rement la biologique h6patique et les marqueurs viraux. Le mecanisme d'action du facteur XIII clans la sclerodermie reste controvers& Les modifications cutan6es observees au cours de la scl6rodermie sont le fait de l'accumulation de collag6ne immature (3, 7), cons6quence d'une dysr6gulation fibroblastique d'origine inconnue (15). On invoque /t son origine une perturbation de l'immunit6 cellulaire et humorale qui entra~merait la selection d'une sons-population fibroblastique responsable d'une synth6se accrue de collagene polym~ris6; ou une atteinte directe des fibroblastes responsables des m6mes consequences, ainsi que de modifications secondaires de l'immunit~ (6, 8).

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Traitement de la scldrodermie gdndralisde p a r le f a c t e u r X l l l

Le facteur XIII a une action stabilisante sur la fibrine et une fonction de transamidation (2, 9) qui joue un r61e primordial clans la r6gulation de la synth6se du collag6ne (10, 16). Son action se porte notamment sur la liaison fibronectine-collag6ne : la fibronectine est une prot6ine qui est augment6e chez les patients atteints de scl6rodermie. Cette augmentation est un ph6nomene cutan6 local et refl~te l'hyperactivit6 fibroblastique (1). Le facteur XIII activ6 stimulerait la liaison de la fibronectine au collagene (12, 13) par des liaisons de transamidation entre la glutamine de la fibronectine et la lysine du collagene (12). L'6puration du collagene polym6rise par le systeme reticuloendothelial en serait facilit6e (13). Le facteur XIII entrainerait une augmentation de l'activit6 des macrophages et s'opposerait/t l'activit6 excessive des fibroblastes dont te r61e est essentiel en cas de scl6rodermie (13). L'action du facteur XIII ne serait que locale et nous en voulons pour preuve le fait qu'il n'a jamais 6t6 observ6 de sclerodermie chez les sujets d6ficitaires en facteur XIII. L'action strictement cutanee du produit d6coulerait peut-&re de cette action purement locale, a moins qu'elle ne soit due a l'utilisation du facteur XIII sur des lesions cutanees encore accessibles au traitement, associees ~t des lesions visc6rales fix6es et irr6versibles.

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in the functional index (p < 0,05) and by the patient's assessment. The efficacity of Factor XIII was essentially on the cutaneous manifestations. No regression of systemic disease was shown during this study, the period of study being too short to assess possible stabilisation of the disease. The mechanism of action of Factor XIII remains uncertain; improved collagen purification by the reticulo-endothelial system has been suggested by some workers.

BIBLIOGRA PHI E I. COOPER S.M., KEYSER A.J., BEAULIEU A.D., RUOSLAHT1E., NIM~ M. E., QUISMOmOF. P. : Increase in fibronectine in the deep dermis of involved skin in progressive systemic sclerosis. Arthr. Rhetun., 1979, 22, 983-987. 2. CRAIGS., KITCHENS., NEWO3MB T. F. : Factor XIIl, Medicine, 1979, 58, 413-429. 3. FLEISCHMAJER R., GAY S., MEIGEL W.N., PERLISHJ. S. : Collagen in the cellular and fibrotic stages of scleroderma. Ardu'. Rheunz., 1978, 21, 418-428. 4. GARRIS E. D., SJOERDSMA A. : Effect of Penicillin or human collagen and its possible application of scleroderma. Lancet. t966, 2, 996-999. 5. HOUSSETE. : lnterat de certains deriv6s de la colchicine dans le traitement des syndromes sclerodermiques. Ann. Derm. Sl'plt.. 1967, 94, 31-36. 6. JOHNSONR. l.., ZIFF M. : I.ymphokine Stimulation of collagen accumulation. J. Clin. hn,esL, 1976, 58, 240.

SUMMARY

The efficacity of Factor XIII (Fibrogammine*) in the treatment of scleroderma has already been demonstrated by one of the authors in an open therapeutic trial. The object of this study was to confirm these preliminary results in a double blind trial carried out simultaneously in three hospitals. Twenty five subjects, 18 females and 7 males were given Factor XIII. All had cutaneous scleroderma involving at least the face, hands and forearms ; 24 of the 25 patients had extension to one or more viscera of over two years duration. The therapeutic protocol consisted of two phases of 3 weeks' treatment separated by 6 weeks without treatment. During the treatment phase of three weeks, the patient was administered placebo or the active drug, the sequence being randomised by the observer and the patient. The efficacity of therapy was assessed by a previously established functional index and the patient and doctor's appreciation compared to the pretherapeutic period. The preference of the physicians before the sequences were revealed, were 20/ 25 for Factor XIII, 3/25 for placebo, and in 2/25 no difference could be distinguished. Statistical analysis also indicated the efficacity of Factor XIII (p < 0,02) which was confirmed by an improvement

7. KEISER It. R., STEIN H. I)., SJOEe,DSMA A. : Increased protocollagen proline hydroxylase in sclerodermatoses skin. Arcqt. l)ernutlol., 1971, 104, 57-60. 8. KONDO [I., RABIN B.S., RODNAN G. P.: Cutaneoas antigen stimulating lymphokine production by Iymphocytes of patients with progressive systemic sclerosis. J. Clin. hn,est.. 1976. 58, 1388-1394. 9. MOSHER D.F. : Cross linking of plasma and cellular fribronectine by plasma transglutaminase. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1978, 312, 38-42. 10. MOSESSONM. W., UMFLEETR. A. :The cold insoluble globulin of human plasma. 1. Purification, primary characterization and relation ship to fibrinogen and other cold insoluble fraction components. J. Biol. ('hcqn.. 1970, 245, 5728-5736. l l. SAPORTA L., GODEAU P., DELRIEU F., DELBARREF. : La selerodermie generatis6e : traitement par les immunosuppresseurs. Nora,. Presse M&I., 1972, 1, 1929-1932. 12. SORIA A., SORIA C., BOULARD C. : Fibrin stabilizing Factor (F XIII)and collagen polymerization, t:k-perientiu. 1975, 31, 1955-1957. 13. SORJAJ., SOR1AC., RYCKEWAER'rJ. J., NAVEAU B., LAFAY P., RYCKEWAERT A. : Normal level of plasma fibronectin and fibrin stabilizing factor in progressive systemic sclerosis. Arthr. Rhewn.. 1980, 23, 1333-1335. 14. TtlIVOLET J., PERROT H., MEUN1ER F., BOUCHETJ. : Action thdmpeutique du facteur XIII de la coagulation clans la sclerodermie. Nmn'. Presse Mdd., 1975, 4, 2779-2882. 15. VITRO J., OHLENSCHLAGER K., LORENZER I. B. : Solubility of skin collagen in normal human subjects and in patients with generalized scleroderma. Clin. CTfim. Acla, 1971, 31, 13-18. 16. WACHTEL E. : Biochemie und klinische Bedeutung des Gerinnungsfaktor XIII. Pharmazem. Zeilung, 1973, 118, 1571-1578.