Traitements médicamenteux de la fibrose pulmonaire idiopathique

Traitements médicamenteux de la fibrose pulmonaire idiopathique

© Masson, Paris, 2005 REV. PNEUMOL. CLIN., 2005, 61, 3-221-231 MISE AU POINT Traitements médicamenteux de la fibrose pulmonaire idiopathique Bruno ...

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© Masson, Paris, 2005

REV. PNEUMOL. CLIN., 2005, 61, 3-221-231

MISE AU POINT

Traitements médicamenteux de la fibrose pulmonaire idiopathique Bruno CRESTANI, Sylvain MARCHAND-ADAM, Sophie SCHNEIDER Service de Pneumologie, Hôpital Bichat-Claude-Bernard, AP-HP, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18, et Unité INSERM 408, Faculté Xavier-Bichat, Université Denis-Diderot, Paris 7.

RÉSUMÉ La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie de cause inconnue, caractérisée par une toux, une dyspnée progressive, un trouble ventilatoire restrictif aux épreuves fonctionnelles respiratoires, un aspect « en nid d’abeille » sur le scanner thoracique en haute résolution, et une pneumopathie interstitielle commune sur la biopsie pulmonaire. La plupart des patients décèdent dans les 3 à 8 ans qui suivent le diagnostic. Les traitements actuels sont fondés sur l’association de corticoïdes et d’immunosuppresseurs, mais leur efficacité demeure discutée. De nouvelles perspectives thérapeutiques s’ouvrent maintenant aux patients. De nouveaux traitements sont actuellement en cours d’évaluation dans le cadre d’essais cliniques : interféron-J, pirfénidone, N-acétylcystéine, etanercept (anti-TNFD), bosentan (antagoniste des récepteurs de l’endothéline), imatinib (inhibiteur de la tyrosine-kinase du récepteur du PDGF), etc. Dans le même temps, de nouvelles molécules démontrent leur efficacité dans des modèles expérimentaux de fibrose, et de nouveaux concepts physiopathologiques voient le jour, venant renouveler pensées et pratiques. Mots-clés : Fibrose pulmonaire idiopathique. Pneumopathie interstitielle commune. Corticothérapie. Immunosuppresseurs. Interféron.

SUMMARY Drug treatments for idiopathic pulmonary fibrosis Idiopathic pulmonary fibrosis is a disease of unknown cause characterized by cough, progressive dyspnea, restrictive respiratory disorder, a typical honeycomb aspect on the high-resolution CT-scan, and usual interstitial pneumonia at histological examination of the lung biopsy. Most patients die 3 to 8 years after diagnosis. Current treatment is based on a combination of corticosteroids and immunosuppressants, but the efficacy of treatment remains a matter of debate. New therapeutics currently under evaluation in controlled clinical trials include interferon-J, pirfenidone, N-acetylcysteine, etanercept (anti-TNFD), bosentan (endothelin receptor antagonist), imatinib (tyrosine-kinases inhibitor of the PDGF receptor), etc. At the same time, new compounds showing efficacy in experimental models of fibrosis and the development of new pathophysiological concepts open new perspectives both in terms of concept and clinical practice. Key-words: Idiopathic pulmonary fibrosis. Usual interstitial pneumonia (UIP). Corticosteroid therapy. Immunosuppressors. Interferon.

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie de cause inconnue et de pronostic extrêmement sévère puisque la médiane de survie après le diagnostic est comprise entre 3 et 5 ans. L’absence de thérapeutique efficace explique ce pronostic très sévère. Le consensus Tirés à part : B. Crestani, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected] Réception : 13 août 2004. Acceptation définitive : 16 août 2004.

ATS/ERS, publié en 2000, a restreint le champ de la maladie et a proposé des critères diagnostiques applicables [1]. Ces critères diagnostiques étaient un pré-requis indispensable à la mise en place d’essais thérapeutiques afin d’évaluer les nouvelles thérapeutiques qui voient le jour. L’objet de cette synthèse est de rassembler les données actuelles concernant le traitement de la FPI à un moment où les résultats des premiers essais thérapeutiques sont publiés.

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LES TRAITEMENTS DE RÉFÉRENCE

décrite par les patients [4]. En effet, la toux est un symptôme particulièrement handicapant au cours de la FPI. Tous les patients recevant de telles doses de corticoïdes généraux développent des effets secondaires, dont la nature et l’importance peuvent varier d’un patient à l’autre [5]. Il a été suggéré que la corticothérapie générale pouvait aggraver le pronostic des patients du fait de sa toxicité. Ainsi dans une étude comparant corticoïdes et colchicine, la survie des patients traités par corticoïdes tendait à être plus basse [6]. Cependant, dans une autre série rétrospective, la survie des patients n’était pas modifiée par la corticothérapie lorsqu’on prenait en compte les facteurs de gravité (altération de la fonction respiratoire, âge, etc.) [7]. Les corticoïdes à fortes doses seraient efficaces pour le traitement des exacerbations de FPI, dans 50 % des cas [8, 9].

Le traitement traditionnel de la FPI repose sur les corticoïdes et les immunosuppresseurs. Ces thérapeutiques ont été proposées sur la base de schémas physiopathologiques qui considéraient que l’inflammation chronique des espaces alvéolaires était responsable du développement progressif de la fibrose. Ce schéma est sans doute exact dans de nombreuses maladies pulmonaires, comme la sarcoïdose ou les pneumopathies d’hypersensibilité. Dans ces dernières maladies, les corticoïdes et les immunosuppresseurs sont indéniablement efficaces pour prévenir le développement de la fibrose. La pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS), pneumopathie fibrosante idiopathique autrefois mélangée avec la FPI, peut répondre à un traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs, surtout dans ses formes cellulaires [2]. Il en va autrement de la FPI. En effet, les données actuellement disponibles, essentiellement rétrospectives, ne montrent qu’une efficacité limitée de la corticothérapie et des immunosuppresseurs, alors même qu’il existe indiscutablement une accumulation anormale de cellules inflammatoires dans le poumon au cours de la FPI.

L’azathioprine (Imurel®) et le cyclophosphamide (Endoxan®) sont les immunosuppresseurs recommandés par le consensus ATS/ERS pour le traitement de la FPI.

Corticoïdes

Azathioprine

Il n’y a pas d’étude randomisée contre placebo évaluant l’efficacité des corticoïdes dans la FPI. Les séries anciennes de la littérature, établies avant la description de la PINS, sont inapplicables. Une étude récente conduite dans le Michigan a évalué l’effet d’une corticothérapie orale chez 38 patients, dont 37 présentaient une FPI, avec la démonstration anatomopathologique d’une pneumopathie interstitielle commune sur la biopsie pulmonaire [3]. L’efficacité était jugée sur l’évolution d’un score composite clinique, radiographique et fonctionnel. Les patients recevaient une dose élevée de prednisone (1 mg/kg/j) pendant 3 mois. Vingt-six pour cent des patients amélioraient ce score de façon significative. Il n’y avait pas de placebo. La réponse aux corticoïdes était associée à quatre facteurs : un âge plus jeune, une fonction respiratoire plus altérée, un score anatomopathologique de cellularité plus élevé, et un score tomodensitométrique d’aspect « en verre dépoli » plus élevé. Cependant, la réponse aux corticoïdes n’avait pas de valeur pronostique. Seuls, le score tomodensitométrique de fibrose et le score anatomopathologique de fibrose avaient une valeur pronostique en terme de survie. En pratique clinique, il est habituel que les patients décrivent une amélioration symptomatique lors de l’initiation d’une corticothérapie systémique. Il est possible que les propriétés thymo-régulatrices des corticoïdes expliquent cette amélioration. Il est également probable que la réduction de la toux observée sous corticothérapie, qu’il s’agisse de la toux spontanée ou de la toux induite par la capsaïcine, contribue à l’amélioration subjective

Immunosuppresseurs

Raghu et al. ont comparé la prednisone à fortes doses associée à l’azathioprine contre la prednisone à forte dose associée à un placebo, chez 27 patients atteints de FPI [10]. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes à un an (survie, épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR)) ; mais la survie évaluée à 9 ans tendait à être meilleure chez les patients traités par azathioprine (57 % contre 23 %) : cependant, cette différence n’était pas significative. Il n’y a pas eu d’autre étude depuis la publication de cette étude négative. Cyclophosphamide L’efficacité du cyclophosphamide a été évaluée dans deux études randomisées. L’une des études a comparé la prednisone seule (60 mg/j, puis diminution de la dose) et la prednisone à faible dose (20 mg/j, un jour sur deux) associée au cyclophosphamide par voie orale (100 ou 120 mg/j) chez 33 patients [11]. La survie à 3 ans tendait à être meilleure chez les patients traités par cyclophosphamide (86 % contre 55 %, différence non statistiquement significative), mais la différence n’existait plus à 5 ans. L’autre étude a comparé la prednisone seule, la prednisone associée au cyclophosphamide oral (1,5 mg/kg/j), et le cyclophosphamide seul [12]. Le cyclophosphamide permettait de réduire le nombre de polynucléaires neutrophiles dans le lavage broncho-alvéolaire après 3 mois ou

LES MÉDICAMENTS DE LA FIBROSE

6 mois de traitement, mais ne modifiait ni les EFR, ni les radiographies pulmonaires. De nombreuses séries rétrospectives [7, 13] ou prospectives [14, 15] ont également été publiées sans qu’un effet bénéfique apparaisse de façon claire. En particulier, il ne semble pas y avoir de bénéfice à un traitement par cyclophosphamide après un échec des corticoïdes, que le cyclophosphamide soit administré par voie orale ou par voie intra-veineuse [15, 16]. Au contraire, pour Van Oortegem et al., c’est plutôt chez les répondeurs aux corticoïdes qu’on pouvait observer une réponse au cyclophosphamide [17].

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immunosuppresseur, azathioprine ou cyclophosphamide, comme traitement de référence de la FPI (tableau I). Les recommandations préconisent l’utilisation de doses de corticoïdes beaucoup plus faibles que les doses qui étaient jusqu’alors utilisées par beaucoup d’équipes, ce qui permet certainement d’en réduire les effets secondaires alors même que leur efficacité est discuté. Le consensus préconise d’utiliser le cyclophosphamide par voie orale, ce qui n’est pas habituel en France, cette voie d’administration étant plus toxique que l’administration intra-veineuse séquentielle, notamment pour ce qui concerne la fréquence de la cystite hémorragique.

Autres immunosuppresseurs Les quelques données disponibles concernant l’effet potentiel de la ciclosporine sont peu convaincantes [18, 19]. La ciclosporine pourrait réduire la survenue d’exacerbations [20]. Malgré leurs propriétés anti-fibrosantes, ni le tacrolimus [21] ni le sirolimus [22] n’ont été évalués dans la fibrose pulmonaire idiopathique. Le mycophénolate mofétil a également été proposé sans documentation [23], malgré une toxicité pulmonaire potentielle [24]. Autres traitements anti-fibrosants Colchicine La colchicine inhibe la synthèse de collagène par les fibroblastes et pourrait également accélérer la dégradation du collagène. Dans un essai thérapeutique incluant 26 patients, la colchicine (0,6 ou 1,2 mg/jour) avait un effet thérapeutique comparable à celui des glucocorticoïdes avec moins d’effets secondaires [6]. Dans une étude rétrospective, il n’y avait pas de différence de survie entre les patients traités par colchicine, par corticoïdes, par corticoïdes et colchicine, ou ne recevant aucun traitement [7]. D-pénicillamine

Quand débuter le traitement ? Le texte du consensus propose de débuter le traitement dès qu’un déficit fonctionnel est mesurable ou lorsqu’on observe une dégradation des EFR, en pesant les bénéfices et les risques du traitement chez des patients souvent âgés, parfois polypathologiques. Il est vraisemblable qu’un traitement a plus de chance d’être efficace à un moment où la fibrose est peu étendue. Quand arrêter le traitement ? Le consensus propose d’évaluer l’efficacité du traitement au 6e mois de traitement, puis tous les 6 mois. L’efficacité du traitement est jugée sur l’évolution de la dyspnée, des anomalies scanographiques, des EFR (capacité pulmonaire totale (CPT), capacité vitale (CV), diffusion lente du monoxyde de carbone (DLCO)), de la SaO2,

Tableau I. — Traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique selon le consensus ATS/ERS [1]. Prednisone

+ Azathioprine (Imurel®)

La D-pénicillamine a été et reste utilisée dans la sclérodermie du fait de son action inhibitrice sur la synthèse du collagène, sans qu’on sache réellement si elle est efficace [25]. Il n’y a pas d’étude convaincante évaluant la D-pénicillamine dans la FPI. Dans une étude rétrospective, Selman et al. observent que la survie des patients traités par prednisone seule, prednisone plus D-pénicillamine (600 mg/jour), prednisone plus colchicine, ou l’association des trois médicaments est comparable [26]. Consensus ATS/ERS Malgré ces données peu convaincantes, le consensus ATS/ERS a établi l’association des corticoïdes et d’un

0,5 mg/kg.j pendant 4 semaines, 0,25 mg/kg.j pendant 8 semaines, puis 0,125 mg/kg.j

2-3 mg/kg, maxi 150 mg (50 mg/j au début, + 25 mg/sem jusqu’à la dose maximale) avec contrôle hebdomadaire de la NFS

ou Cyclophosphamide (Endoxan®)

per os 2 mg/kg, maxi 150 mg/j (50 mg/j au début, + 25 mg/sem jusqu’à la dose maximale)

- Une prophylaxie de la pneumocystose peut être proposée : Bactrim faible, 1 comprimé par jour en dehors des contre-indications. - Les doses sont adaptées au poids maigre idéal (poids d’un sujet de même âge, même taille et même sexe). - 5 % des caucasiens présentent une anomalie enzymatique qui les rend sensibles à de faibles doses d’azathioprine avec un risque d’aplasie médullaire.

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de la PaO2 et de la différence alvéolo-interstitielle en oxygène mesurées lors d’une épreuve d’effort (tableau II). La stabilité des différents paramètres est considérée comme un résultat positif et conduit à prolonger le traitement. La détérioration de deux au moins des paramètres, confirmée sur deux examens successifs sur une période de 3 à 6 mois, conduit à interrompre le traitement. BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES DES NOUVELLES APPROCHES THÉRAPEUTIQUES La faible efficacité des traitements immunosuppresseurs a abouti à la remise en cause du rôle prépondérant de l’inflammation dans la physiopathologie de la FPI [27]. La nouvelle classification des pneumopathies fibrosantes idiopathiques identifie les foyers fibroblastiques (fibroblast foci) comme un élément-clé de l’anatomopathologie dans la pneumopathie interstitielle commune [28, 29]. C’est au sein de ces foyers de tissu conjonctif jeune qu’évoluerait la fibrogenèse. L’importance pronostique de l’étendue de ces foyers fibroblastiques dans les biopsies pulmonaires des pneumopathies interstitielles communes a récemment été identifiée : plus ces foyers fibroblastiques sont nombreux, moins bonne est la survie [30]. En regard des foyers fibroblastiques, il existe une Tableau II. — Critères d’aggravation ou d’amélioration sous traitement selon le consensus ATS/ERS. D’après [1]. Aggravation (au moins 2 critères)

Amélioration (au moins 2 critères)

Clinique

Dyspnée, toux

Aggravée

Diminuée

Tomodensitométrie

Opacités

Aggravées (nid d’abeille, HTAP)

Diminuées

Epreuves fonctionnelles respiratoires

CV ou CPT

– 10 % (ou – 200 ml

+ 10 % (ou + 200 ml)

DLCO

– 15 % (ou – 3 ml/min/mmHg)

+ 15 % (ou + 3 ml/min/mmHg)

–4%

+4%

Pa O2

– 4 mmHg

+ 4 mmHg

repos ou effort

+ 4 mmHg

Epreuve d’effort

DAa O2

apoptose des cellules épithéliales alvéolaires dont l’importance est probablement primordiale pour expliquer l’entretien de la fibrogenèse pulmonaire [31]. En effet, l’induction d’une apoptose des cellules épithéliales alvéolaires induit une fibrose pulmonaire dans différents modèles animaux [32]. En outre, les fibroblastes pulmonaires provenant de poumons fibreux induisent une apoptose des cellules épithéliales alvéolaires, qui est principalement médiée par des peptides biologiquement actifs dérivés de l’angiotensine [33]. Nous-mêmes avons montré que les fibroblastes pulmonaires humains cultivés à partir de poumons de patients atteints de FPI sécrétaient moins de facteurs de survie pour l’épithélium alvéolaire que les fibroblastes provenant de poumons normaux [34]. Dans différents modèles, l’inhibition de l’apoptose des cellules épithéliales, par l’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, d’antagonistes de l’angiotensine 2, ou d’inhibiteurs des caspases, inhibe le développement de la fibrose pulmonaire [35-40]. L’observation, maintenant ancienne, qu’il existe des altérations ultrastructurales précoces des cellules épithéliales et des cellules endothéliales au cours de la FPI, dans des zones apparemment saines du poumon, conforte l’hypothèse d’un rôle particulièrement important de l’apoptose des cellules épithéliales alvéolaires dans la fibrogenèse pulmonaire [41]. Le couple cellules épithéliales - fibroblastes apparaît comme une cible thérapeutique importante dans les maladies fibrosantes pulmonaires : protéger l’épithélium alvéolaire, moduler l’état d’activation du fibroblaste, apparaissent donc comme de nouvelles voies thérapeutiques dans ces maladies. Par ailleurs, la caractérisation de la réponse immune et inflammatoire dans la fibrose pulmonaire se poursuit, et la notion d’immunomodulation supplante celle d’immunosuppression avec de possibles effets thérapeutiques qui restent à confirmer. LES TRAITEMENTS EN COURS D’ÉVALUATION Traitements immunomodulateurs

Sa O2

HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; CV : capacité vitale ; CPT : capacité pulmonaire totale ; DLCO : diffusion lente du monoxyde de carbone ; SaO2 : saturation en oxygène de l’hémoglobine ; PaO2 : pression partielle en oxygène du sang artériel. La stabilisation est définie par l’absence de modification de ces critères. Le consensus propose de n’utiliser la différence alvéoloartérielle en O2 (DAa O2) que comme un critère d’aggravation.

Interféron-E 1a L’interféron-E 1a est la première molécule qui ait été testée dans un essai thérapeutique de grande ampleur dans la FPI. Il s’agissait d’une étude prospective randomisée contre placebo [42]. Les résultats de cette étude ont été présentés par G. Raghu au congrès de l’ATS 2002, mais n’ont jamais été publiés sous forme définitive. Cette étude montrait que chez des patients recevant de faibles doses de prednisone (10 mg/jour), l’administration d’INFE 1a (15, 30 ou 60 Pg par dose) par voie intra-musculaire deux fois par semaine pendant 12 mois n’appor-

LES MÉDICAMENTS DE LA FIBROSE

tait pas d’amélioration des critères fonctionnels par rapport à un placebo. Interféron-J L’interféron-J 1b (IFNJ) est une cytokine aux multiples propriétés anti-fibrosantes : inhibition de la synthèse de collagène et de la prolifération des fibroblastes [43, 44], inhibition de la voie de signalisation intracellulaire du TGF-E [45]. L’IFNJ inhibe le développement de la fibrose dans des modèles animaux [43]. L’étude de l’expression pulmonaire des cytokines au cours de la FPI démontre une surexpression de cytokines Th2 avec un relatif déficit en IFNJ [46]. L’ensemble de ces données a conduit à un premier essai de l’IFNJ recombinant, dans une petite cohorte de 18 patients ayant une FPI en échec d’un traitement par corticoïdes avec ou sans immunosuppresseurs. Neuf patients étaient traités par prednisone : 7,5 mg/j, et neuf autres patients étaient traités par l’association de prednisone et d’IFNJ : 200 Pg par voie souscutanée trois fois par semaine [47]. Tous les patients traités par IFNJ s’amélioraient de façon spectaculaire : amélioration des volumes pulmonaires, des gaz du sang au repos et à l’effort, arrêt de l’oxygénothérapie chez certains patients. Dans cette étude, les patients étaient sélectionnés sur l’absence d’expression de l’ARNm de IFNJ sur les biopsies trans-bronchiques. L’amélioration observée chez les patients traités par IFNJ s’est accompagnée d’une diminution de l’expression de l’ARNm du transforming growth factor E (TGF-E) et du connective tissue growth factor (CTGF) sur les biopsies trans-bronchiques prélevées avant et après traitement. Depuis la publication de cette courte série, des résultats discordants ont été publiés : dans deux séries indépendantes de 17 patients [48] et de 33 patients [49] traités par IFNJ, les auteurs n’observaient aucune amélioration des EFR, ni des symptômes. Dans une étude randomisée grecque comparant colchicine et IFNJ, il tendait à y avoir une amélioration du score de dyspnée chez les patients traités par interféron [50]. Ces données ont conduit à la réalisation d’une étude multicentrique internationale, randomisée, contrôlée, comparant l’IFNJ (200 Pg par voie sous-cutanée, trois fois par semaine) à un placebo pendant 48 semaines (étude GIPF-001) [51] : 330 patients ont été inclus. Dans cette étude, l’IFNJ n’a pas d’effet sur la détérioration de la fonction respiratoire, ni sur les scores de dyspnée, ni sur la qualité de vie jugée sur le questionnaire de SaintGeorges. Par contre, il existe une tendance en faveur d’une amélioration de la survie chez les patients recevant l’IFNJ (10 % contre 17 %, p = 0,08). Une analyse de sous-groupe suggère qu’il existe un bénéfice en terme de survie chez les patients ayant une maladie moins évoluée, avec une fonction respiratoire préservée. Ainsi, le taux de

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mortalité des patients dont la capacité vitale forcée (CVF) est supérieure à 62 % (valeur médiane dans la population de l’étude) est de 4 % dans le groupe interféron contre 12 % dans le groupe placebo (p = 0,04) [51]. La discordance entre une absence d’effet mesurable sur la fonction respiratoire et un possible effet sur la survie demeure mal expliquée [52]. Différentes hypothèses sont évoquées : effet anti-angiogénique de l’IFNJ ou effet protecteur passant par la stimulation de la synthèse de peptides antiinfectieux [52, 53]. Une seconde étude dont l’objectif primaire est de mettre en évidence une amélioration de la survie des patients traités par l’IFNJ vient de débuter (étude INSPIRE). Cette étude inclut des patients ayant une maladie moins évoluée (CVF > 55 %) ; la randomisation se fait en 2/1 (deux patients sous interféron pour un patient sous placebo), et la mortalité sera jugée après 2 ans de traitement. Il faut noter que l’interféron pourrait être responsable du déclenchement de détresses respiratoires aiguës potentiellement mortelles chez des patients ayant une FPI très évoluée, comme nous l’avons observé chez 4 patients [54]. Les patients qui ont présenté cette complication du traitement avaient une fonction respiratoire très altérée lors de l’initiation du traitement (CPT < 45 % ou DLCO < 30 %) ; en outre, deux des quatre patients avaient une forme familiale de fibrose. Dans l’étude GIPF-001, il a été observé une augmentation du nombre de pneumopathies supposées infectieuses dans le groupe recevant l’interféron (15 % des patients contre 8 % dans le groupe placebo), mais pas d’augmentation du nombre de décès par insuffisance respiratoire aiguë [51]. L’IFNJ a une action pro-inflammatoire bien démontrée dans le poumon. Ainsi, dans des modèles animaux, l’IFNJ est nécessaire au développement des pneumopathies d’hypersensibilité [55] et majore l’inflammation pulmonaire [56]. Chez l’homme, plusieurs études ont mis en évidence une plus grande fréquence des pneumopathies radiques [57-59] et une aggravation de maladies auto-immunes chez les patients traités par IFNJ [60]. Etant donné l’incertitude actuelle concernant l’efficacité de l’IFNJ, et le coût très élevé du traitement, il est souhaitable d’instituer ce traitement dans le cadre d’un protocole thérapeutique. En dehors d’un protocole, il faut éviter d’administrer ce traitement chez les patients ayant une maladie évoluée (CPT < 45 %, DLCO < 30 %) [54]. Anti-TNF Dans différents modèles animaux de fibrose, l’inhibition du TNFD limite ou inhibe le développement de la fibrose pulmonaire [61, 66]. La surexpression alvéo-

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laire de TNFD induit le développement d’une fibrose pulmonaire [67]. Chez l’homme, il existe une surexpression pulmonaire de TNFD, par les macrophages alvéolaires et interstitiels et par les cellules épithéliales alvéolaires hyperplasiques [68]. La pentoxifylline, molécule ayant une activité anti-TNF, a été proposée pour le traitement de la fibrose pulmonaire [69]. Dans une petite série de 9 patients atteints de FPI, Niden et al. ont testé l’effet de l’etanercept (Enbrel® : 25 mg souscutané deux fois par semaine) pendant 4 à 17 mois [70]. Les données préliminaires montraient une tendance à la stabilisation des données fonctionnelles des patients sous traitement. Une étude de phase 2, comparant l’etanercept pendant 48 semaines contre un placebo, est débutée aux Etats-Unis. Traitements anti-fibrosants Pirfénidone Cette molécule possède des propriétés anti-fibrosantes intéressantes dans le modèle de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez le hamster [71, 72]. La pirfénidone inhibe la transcription du TGF-E et du PDGF. D’abord testée chez des patients ayant une FPI très évoluée et avec des résultats plutôt favorables [73], la pirfénidone a démontré sa capacité à réduire le nombre d’exacerbations aiguës dans le syndrome de HermanskyPudlak, maladie génétique rare, à transmission autosomique récessive, qui associe une fibrose pulmonaire, un albinisme oculo-cutané, et des anomalies des macrophages [74]. Un essai japonais en double insu contre placebo concluait à une réduction du nombre d’exacerbations chez des patients atteints de FPI et traités par pirfénidone [75]. Une étude de phase 2 est en cours dans la FPI aux Etats-Unis (http://clinicaltrials.gov/ct/search?term=pulmonary+fibrosis&submit=Search). Antagonistes de l’endothéline L’endothéline-1 (ET-1) est un petit peptide de 18 acides aminés qui est activé par clivage à partir d’un précurseur inactif, la préproET-1 [76]. L’ET-1 est un puissant agent vasoconstricteur. L’ET-1 agit également sur les fibroblastes, en favorisant leur prolifération, leur migration et leur synthèse de collagène [77]. La surexpression du gène de la préproET-1 dans l’arbre bronchique induit le développement d’une fibrose pulmonaire [78]. Au cours de la fibrose pulmonaire, à la fois chez l’animal et chez l’homme, il existe une expression pulmonaire intense de l’ET-1 et de son précurseur, notamment au niveau des cellules épithéliales alvéolaires et des macrophages [79, 80]. La sécrétion d’ET-1 par les macrophages

alvéolaires est augmentée dans la sclérodermie avec atteinte pulmonaire [81]. Le bosentan (Tracleer®) est un antagoniste des récepteurs ET-A et ET-B des endothélines. Le bosentan inhibe le développement de la fibrose induite par la bléomycine chez la rat [80]. D’autres auteurs n’ont pas observé cet effet protecteur [82]. Une étude préliminaire, conduite chez 12 patients, pendant 12 semaines, a démontré la bonne tolérance du bosentan chez des patients présentant une FPI, sans aggravation de l’effet shunt ni majoration de l’hypoxémie, comme on pouvait le craindre d’un vasodilatateur artériel pulmonaire. Un essai randomisé en double insu évalue le bosentan à la posologie de 125 mg deux fois par jour pendant 12 mois dans la FPI (étude BUILD-1, pour « bosentan use in interstitial lung disease »). Une étude très proche concerne la sclérodermie avec fibrose pulmonaire (étude BUILD-2). Inhibiteur de la tyrosine-kinase du PDGF Le facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet derived growth factor, PDGF) active in vitro les fibroblastes et est surexprimé dans le poumon en cas de fibrose pulmonaire [83, 84]. L’imatinib (Glivec®) est un inhibiteur pharmacologique de la tyrosine-kinase de la protéine de fusion bcl-abl, qui exerce une action thérapeutique puissante dans la leucémie myéloïde chronique [85]. L’imatinib est actif par voie orale et bien toléré. L’imatinib inhibe également la tyrosine-kinase du récepteur du PDGF [85]. Un essai thérapeutique est en cours dans la FPI (http://www.pulmonaryfibrosis.org/research.htm). N-acétyl cystéine Il existe un déséquilibre de la balance oxydants/antioxydants dans la FPI avec un défaut d’anti-oxydants tels que le glutathion [86]. L’agression oxydante contribue à l’altération des cellules épithéliales alvéolaires et à l’activation fibroblastique. La N-acétyl cystéine à fortes doses (1 800 mg/j par voie orale en trois prises quotidiennes) pendant 3 mois augmente les concentrations alvéolaires de glutathion chez les patients atteints de FPI [86]. Un essai prospectif randomisé contrôlé a évalué l’effet de l’adjonction de N-acétyl cystéine (1 800 mg/jour) chez des patients traités par prednisone à faible dose et azathioprine (2 mg/kg/j). Les résultats préliminaires de cette étude ont été présentés, lors du congrès de l’ERS 2004, par J. Behr. Il n’y avait pas de bénéfice de survie mais une amélioration significative de la CV et de la DLCO dans le groupe traité par N-acétyl cystéine. D’autres molécules anti-oxydantes, telles que la taurine ou la niacine, ont été testées chez l’animal, mais n’ont pas fait l’objet d’essai thérapeutique chez l’homme.

LES MÉDICAMENTS DE LA FIBROSE

LES AUTRES VOIES THÉRAPEUTIQUES POTENTIELLES Inhibiteurs de l’angiotensine II L’angiotensine II est un puissant agent mitogène pour les fibroblastes pulmonaires [87]. C’est également un médiateur de l’apoptose des cellules épithéliales alvéolaires in vitro et in vivo [35, 40]. L’angiotensine II joue un rôle important dans la fibrogenèse dans différents organes : rein, cœur, artères. Certaines de ces actions seraient en rapport avec une activation paracrine du TGF-E [88]. L’inhibition de la synthèse de l’angiotensine II par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, ou l’inhibition de l’action de l’angiotensine II par des antagonistes des récepteurs de type I de l’angiotensine II, ont chacun une action anti-fibrosante démontrée dans différents modèles animaux de fibrose rénale, cardiaque, vasculaire ou pulmonaire. Chez l’homme, l’adjonction d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (captopril) ne semble pas avoir d’effet significatif chez des patients porteurs d’une FPI [89, 90]. Des résultats expérimentaux suggèrent qu’un antagoniste des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II pourrait être plus efficace [91] mais il n’existe aucune donnée chez l’homme. Dérivés de l’acide arachidonique L’acide arachidonique peut être métabolisé selon la voie des leucotriènes et des prostaglandines. Chez la souris, l’inactivation du gène codant pour la phospholipase A2, qui catalyse la synthèse d’acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires [92], ou l’inactivation du gène de la 5-lipooxygénase, qui conduit à la synthèse des leucotriènes cystéinés, protègent du développement de la fibrose [93]. Par contre, les souris dont on a inactivé le gène codant pour la cyclo-oxygénase 2, enzyme qui catalyse la synthèse des prostaglandines, sont plus sensibles au développement d’une fibrose pulmonaire induite par la bléomycine [94] ou par l’oxyde de vanadium [95]. Il semble donc y avoir un équilibre entre les prostaglandines, anti-fibrosantes, et les leucotriènes, profibrosants. La prostaglandine E2 est la principale prostaglandine anti-fibrosante. Une partie de l’effet protecteur de la PGE2 pourrait être secondaire à la stimulation de la sécrétion d’hepatocyte growth factor (HGF), médiateur anti-fibrosant, par les fibroblastes [34]. Les leucotriènes contribuent au remodelage pulmonaire en stimulant les fibroblastes pulmonaires, de façon directe ou indirecte. Ainsi, le leucotriène C4 active directement la synthèse de collagène par les fibroblastes pulmonaires [96]. Chez l’homme, il a été montré de façon répétée qu’il existait un défaut de PGE2 dans le poumon de fibrose [97] et un défaut de sécrétion de PGE2 par les fibroblastes provenant de poumon de fibrose [34]. Par

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contre, il existe un excès de leucotriènes dans le liquide broncho-alvéolaire et une sécrétion augmentée de LTB4 et LTC4 par les macrophages alvéolaires [98]. L’ensemble de ces données a conduit à la mise en place d’un essai thérapeutique utilisant le zileuton, un inhibiteur de la 5-lipooxygénase qui inhibe la synthèse de leucotriènes cystéinés, à l’Université du Michigan [89]. Les résultats de cet essai n’ont pas été publiés. L’utilisation d’analogues stables de la PGE2, par voie inhalée par exemple, constituerait un traitement logique de la FPI qui n’a pas été évalué. Modulation du TGF-E De nombreuses voies de la fibrogenèse passent par le TGF-E. Cette cytokine est le prototype des cytokines profibrosantes [99]. Dans de multiples modèles animaux, l’inhibition du TGF-E à l’aide d’anticorps neutralisants, à l’aide de récepteurs solubles ou à l’aide d’inhibiteurs synthétiques de ses voies de transduction intracellulaires, conduit à une inhibition du développement de la fibrose pulmonaire, tandis que l’apport ou la surexpression de TGF-E induit ou aggrave la fibrose [100]. Malheureusement, nous ne disposons pas encore de molécules antiTGF-E en pratique clinique. Récemment, des inhibiteurs de la tyrosine-kinase du récepteur de type 1 du TGF-E ont été développés. Ces inhibiteurs sont actifs par voie orale et protègent du développement de la fibrose pulmonaire dans différents modèles animaux [101]. Ces molécules sont porteuses de grands espoirs thérapeutiques et sont en cours de développement chez l’homme. Halofuginone L’halofuginone est une molécule anti-fibrosante qui inhibe puissamment la synthèse de collagène par les fibroblastes in vitro et in vivo [102], et inhibe l’action du TGFE par différentes voies [103]. Cette molécule est en cours de développement chez l’homme. L’halofuginone diminue la fibrose pulmonaire chez le rat exposé à la bléomycine dans une étude [104], mais n’a pas d’effet dans une autre [105]. Il n’y a pas actuellement d’essai clinique dans la fibrose pulmonaire. Relaxine La relaxine est une cytokine aux propriétés anti-fibrosantes dont les concentrations sériques augmentent lors de la grossesse. L’inactivation du gène de la relaxine entraîne le développement progressif d’une fibrose pulmonaire, rénale et cardiaque [106]. Le traitement par de la relaxine recombinante inhibe la progression de la fibrose pulmonaire, rénale, cutanée, cardiaque ou hépatique dans différents modèles animaux [107]. La relaxine a un effet protecteur minime dans la sclérodermie lorsqu’il

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est administré en perfusion sous-cutanée continue pendant 24 semaines, avec une tendance non significative à l’amélioration des EFR [108]. Il n’y a pas d’essai concernant la relaxine dans la FPI. LES AUTRES TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX

res pulmonaires sans altérer les échanges gazeux [112]. Plus récemment, Ghofrani et al. ont montré que le sildénafil (Viagra®) avait la même efficacité en administration aiguë [113]. On ne dispose pas, pour le moment, de données pour des traitements prolongés, ni de donnée concernant l’effet du bosentan sur l’HTAP observée au cours de la fibrose pulmonaire.

Oxygénothérapie L’oxygénothérapie n’a jamais été évaluée de façon satisfaisante dans la FPI. Dans une étude rétrospective, il n’y avait pas de différence de survie chez les patients recevant une oxygénothérapie, lorsqu’on prenait en compte les autres facteurs de gravité en analyse multivariée [7]. Hypertension artérielle pulmonaire L’hypertension artérielle pulmonaire est très fréquente dans la FPI. Elle se démasque à l’effort car, contrairement à ce qu’on observe chez les sujets sains, les résistances vasculaires pulmonaires ne diminuent pas à l’effort du fait d’une absence de capacité de recrutement vasculaire. Dans une série de 2 115 patients évalués en vue d’une transplantation pulmonaire aux Etats-Unis, la valeur moyenne de la pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne était égale à 25 mmHg avec une dispersion des valeurs assez importante (écart-type : 10 mmHg) [109]. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) participe certainement à la dyspnée d’effort ressentie par les patients, et a probablement une valeur pronostique défavorable, bien que les données précises manquent à ce sujet. King et al. ont montré que la présence d’une HTAP radiographique était associée à une surmortalité chez les patients atteints de FPI (risque relatif : 1,99, intervalle de confiance : 1,29-2,99) [30]. L’HTAP est secondaire à un remodelage vasculaire pulmonaire qui est constamment observé au cours de la FPI. Ce remodelage touche à la fois les artérioles (hypertrophie et hyperplasie de la média, fibrose intimale), les veinules (fibrose veinulaire) et les capillaires (augmentation de la densité capillaire dans les zones de poumon sain, diminution dans les zones de poumon fibreux) [110, 111]. La part respective de ces différentes anomalies en fonction du stade évolutif de la maladie est mal connue. La vasoconstriction hypoxique joue un rôle très modeste dans l’HTAP. Des thérapeutiques ciblées sur l’HTAP pourraient avoir un intérêt dans les fibroses pulmonaires, qu’il s’agisse de la FPI ou de fibroses de cause connue. Ainsi, Olchewski et al. ont montré, pour la première fois en 1999, dans une population hétérogène constituée de 8 patients porteurs de fibroses pulmonaire d’étiologie variable (une seule FPI) avec HTAP, que l’administration unique de NO inhalé ou de PGI2 inhalée permettait de diminuer la PAP et les résistances vasculai-

CONCLUSION Nous vivons actuellement une période de renouveau dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique. C’est, paradoxalement, au moment où les données s’accumulent pour reconnaître la faible efficacité des corticoïdes et des immunosuppresseurs, que le consensus ATS/ERS établit l’association corticoïdes et immunosuppresseurs comme le traitement de référence de la FPI. Dans le même temps, nous voyons fleurir les essais thérapeutiques visant les cibles biologiques identifiées à la fin du siècle précédent. Nous ne pouvons qu’espérer que les espoirs soulevés par ces nouvelles molécules se concrétisent, et que de nouveaux traitements permettent d’améliorer le pronostic des patients. Cependant, pour que la recherche avance, il est indispensable d’inclure les patients dans les protocoles thérapeutiques existants et à venir. Tout en restant optimiste, il faut être réaliste : comme souvent, ce seront de petites améliorations successives qui permettront de progresser, et il est peu probable que les progrès soient d’emblée révolutionnaires. Un traitement qui permettrait de stabiliser les patients constituerait aujourd’hui un progrès considérable dans leur prise en charge. Nul doute, non plus, que les progrès obtenus sur le terrain de la FPI bénéficieront aussi à la prise en charge des autres formes de fibrose pulmonaire.

Fig. 1. — Survie des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique traités ou non par l’association corticoïdes et cyclophosphamide. D’après [13].

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