Trastornos del movimiento (I): Conceptos generales, clasificación de los síndromes parkinsonianos y enfermedad de Parkinson

Trastornos del movimiento (I): Conceptos generales, clasificación de los síndromes parkinsonianos y enfermedad de Parkinson

ACTUALIZACIÓN Trastornos del movimiento (I): conceptos generales, clasificación de los síndromes parkinsonianos y enfermedad de Parkinson F.J. Jiméne...

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ACTUALIZACIÓN

Trastornos del movimiento (I): conceptos generales, clasificación de los síndromes parkinsonianos y enfermedad de Parkinson F.J. Jiménez-Jiméneza,b, H. Alonso-Navarroa, M.R. Luquin Piudoc y J.A. Burguera Hernándezd a

Sección de Neurología. Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid. España. bDepartamento de MedicinaNeurología. Hospital Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. cServicio de Neurología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. España. dServicio de Neurología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Ganglios basales

En esta actualización se realiza una introducción a los trastornos del movimiento en la que se revisan la anatomía, neuroquímica y organización funcional de los ganglios basales, se menciona la clasificación de los distintos tipos de trastornos del movimiento y los aspectos semiológicos de los síndromes parkinsonianos con la clasificación etiológica de estos. Asimismo, se revisan todos los aspectos relacionados con la epidemiología, neuropatología, neuroquímica, etiopatogenia, genética, clínica, diagnóstico y tratamiento farmacológico y quirúrgico de la enfermedad de Parkinson idiopática.

- Anatomía funcional - Trastornos del movimiento - Síndromes parkinsonianos - Enfermedad de Parkinson

Keywords:

Abstract

- Basal ganglia

Movement disorders (I): general concepts, classification of parkinsonian syndromes and Parkinson’s disease

- Functional anatomy - Movement disorders - Parkinsonian syndromes - Parkinson’s disease

This chapter contains an introduction to movement disorders in which we review the anatomy, neurochemistry and functional organization of the basal ganglia. The chapter also mentions the classification of the various types of movement disorders and the semiological aspects of parkinsonian syndromes, with the etiologic classification of these syndromes. The chapter also reviews all aspects related to the epidemiology, neuropathology, neurochemistry, etiopathogenesis, genetics, symptoms, diagnosis and drug and surgical treatment of idiopathic Parkinson’s disease.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

Anatomía, fisiología y neuroquímica de los ganglios basales Los ganglios basales son un grupo de núcleos subcorticales cuya función es muy importante para el inicio y el control de los movimientos voluntarios. Se ha sugerido que están implicados en la “generación interna” del movimiento, en la ejecución automática de los planes motores y en la adquisición y retención de los programas motores1-7. Los ganglios basales derivan fundamental, aunque no exclusivamente, del telencéfalo. Desde el punto de vista filogenético, se distinguen 3 estructuras que de mayor a menor antigüedad son las siguientes2: a) arquiestriado (formado por el cuerpo amigdalino, se considera parte del sistema límbico); b) paleoestriado o globus pallidus (GP), compuesto por un segmento lateral o externo (GPe) y otro medial o interno (GPi) y c) neoestriado o estriado, compuesto por caudado, putamen, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio. La sustancia negra (SN) y el núcleo subtalámico de Luys tienen una importante relación anatomofuncional con el neoestriado y el GP. El neoestriado constituye el componente receptivo o aferente de los ganglios basales, mientras que el GPi y la SN reticular (SNr) constituyen el sistema eferente. La anatomía funcional de los ganglios basales ha sido revisada con cierta profundidad en la literatura española7. Las principales conexiones de los ganglios basales están resumidas en la figura 1.

El neoestriado recibe también otras aferencias procedentes de los núcleos del rafe (serotoninérgicas), núcleo pedunculopontino (colinérgicas y glutamatérgicas), locus ceruleus (noradrenérgicas) GP (GABA-érgicas), núcleo subtalámico (glutamatérgicas) y núcleo amigdalino4,5. Sus principales eferencias son GABA-érgicas (inhibidoras), aunque contiene neuronas intrínsecas o interneuronas que contienen acetilcolina, GABA, distintos neuropéptidos, NADPH-diaforasa, óxido nítrico sintetasa, etc., dependiendo del tipo celular3. Dichas eferencias se dirigen fundamentalmente hacia ambas porciones del globo pálido y SNr, si bien las destinadas al GPi (al igual que las que van a la SNr) también contienen sustancia P y dinorfina, mientras que las destinadas al GPe contienen encefalinas6.

Corteza cerebral GLU

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GLU

GLU

5-HT Neoestriado NA LC D2

D1

GABA ENK

DA

GABA SP DYN

SNc

Neoestriado El neoestriado es el sistema aferente de los ganglios basales. Las principales aferencias proceden de la corteza cerebral (fibras corticoestriadas). Casi todas las áreas de la corteza cerebral (especialmente la 4 y la 6) proyectan fibras hacia el estriado siguiendo una distribución topográfica. Dichas fibras son glutamatérgicas (excitadoras). Las fibras talamoestriadas proceden fundamentalmente de los núcleos talámicos intralaminares, centromediano y parafascicular, y parecen ser también glutamatérgicas (excitadoras), aunque también contienen algunos neuropéptidos. Las fibras nigroestriadas proceden de la SN compacta (SNc), y tienen una organización topográfica, proyectándose tanto hacia caudado como hacia putamen. Su neurotransmisor fundamental es la dopamina, cuya acción principal es inhibidora.

GLU

NR

GLU

Tálamo

GPe Vía indirecta

Vía directa

NST GLU? ACh? PPN

GLU GPi SNr

GLU ACh?

Tronco cerebral Médula espinal

GABA

GABA

TCS

Fig. 1. Esquema anatomofucional de los circuitos de los ganglios basales. ACh: acetilcolina; 5-HT: serotonina; DA: dopamina; DYN: dinorfina; ENK: encefalina; GLU: glutamato; GPe/GPi: globus pallidus externo/interno; LC: locus ceruleus; NA: noradrenalina; NR: núcleos del rafe; NST: núcleo subtalámico; PNN: núcleo pedunculopontino; SNc/SNR: sustancia negra compacta/reticular; SP: sustancia P; TCS: tub. cuadrigéminos sup. Modificada de Herrero Ezquerro MT, et al7.

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (I): CONCEPTOS GENERALES, CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES PARKINSONIANOS Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

Globo pálido medial y sustancia negra reticular Aunque localizados en distintas zonas anatómicas, el GPi y la SNr constituyen una unidad histológica y funcional. Son el sistema eferente de los ganglios basales. Reciben aferencias GABA-érgicas (inhibidoras) del neoestriado (estriopalidales) y glutamatérgicas (excitadoras) del núcleo subtalámico (subtálamo-palidales), y en menor grado aferencias procedentes de núcleos del tronco cerebral, como la SNc, núcleos del rafe dorsal y núcleo pedunculopontino. Sus eferencias principales (GABA-érgicas, ejercen una acción inhibidora tónica) van hacia los núcleos ventral anterior y ventral lateral del tálamo (los cuales a su vez se proyectan hacia el córtex premotor), núcleo pedunculopontino y tubérculos cuadrigéminos superiores.

Núcleo subtalámico de Luys Las principales aferencias del núcleo subtalámico de Luys (NSL) proceden de la corteza cerebral (sobre todo del área motora primaria, glutamatérgicas), del GPe (GABA-érgicas, parte esencial de la “vía indirecta” entre el estriado y el GPi/SNr –fig. 1–) y de los núcleos pedunculopontinos. Sus principales eferencias (glutamatérgicas) son las fibras subtálamo-palidales, que proyectan hacia GPe y GPi, y las fibras subtálamo-nígricas, que proyectan hacia SNr. El núcleo subtalámico también proyecta en menor grado eferencias hacia el núcleo pedunculopontino, estriado, corteza cerebral, sustancia innominata y formación reticular mesencefálica y pontina.

Sustancia negra compacta La sustancia negra compacta (SNc) parece recibir una modesta proyección de córtex prefrontal y de núcleo accumbens, así como del núcleo pedunculopontino. Su eferencia fundamental son las fibras nigroestriadas (dopaminérgicas, inhibidoras). También proyecta hacia los núcleos del rafe.

Organización de los ganglios basales Aunque existen varias teorías sobre la organización de los circuitos de los ganglios basales3,7, se distinguen 2 vías de conexión entre el neoestriado y el GPi/SNr: vía “directa” (estripalidal/estrionígrica) y vía “indirecta” (estriado-GPenúcleo subtalámico-GPi/SNr). El balance entre el estado funcional de estas 2 vías determinaría el efecto final del GPi y SNr sobre las neuronas talamocorticales, que sería desinhibidor en caso de predominio funcional de la vía indirecta e inhibidor en caso de predominio de la vía directa (fig. 1). Según algunas hipótesis, el efecto de la dopamina del sistema nigroestriado parece ser dual, ejerciendo una acción excitadora sobre la vía directa e inhibidora sobre la vía indirecta. De este modo, el efecto final sobre el GPi y la SNr

sería inhibidor, lo que causaría un efecto final excitador sobre las neuronas talamocorticales.

Funciones de los ganglios basales Los ganglios basales son un sistema antiguo desde el punto de vista filogenético. En animales superiores parecen estar involucrados en los movimientos automáticos (caminar, balanceo de brazos durante la marcha, deglución), el control del tono muscular y del mantenimiento de la postura. Asimismo parecen tener un papel importante en algunas funciones cognitivas (pensamiento estratégico, funciones ejecutivas).

Concepto y clasificación de los trastornos del movimiento Los términos trastornos del movimiento o movimientos anormales suelen utilizarse como equivalentes de enfermedades extrapiramidales o de los ganglios basales, a pesar de que en algunos tipos de trastornos del movimiento no hay participación de estos últimos. Los trastornos del movimiento incluyen un grupo de enfermedades en las cuales predominan las alteraciones en la forma y velocidad de los movimientos corporales. Pueden constituir la única manifestación clínica de una enfermedad o formar parte de las manifestaciones neurológicas de enfermedades más complejas. Desde el punto de vista clínico se distinguen 2 grandes grupos de trastornos del movimiento8: los que se caracterizan por pobreza o lentitud de movimiento (acinesia), que suelen acompañarse de un aumento del tono muscular o rigidez (síndromes rígido-acinéticos), y los que se caracterizan por la presencia de movimientos anormales involuntarios (discinesias). Dependiendo de diversos factores como la distribución, velocidad, amplitud, estereotipia, ritmicidad, capacidad de supresión, relación con la postura, sueño o actividad, factores precipitantes y aliviantes y síntomas sensitivos asociados, las discinesias pueden clasificarse en temblor, corea, balismo, atetosis, distonía, mioclonías, tics, estereotipias o acatisia8. Las definiciones de cada uno de ellos se realizarán en los apartados correspondientes.

Concepto y clasificación de los síndromes parkinsonianos La asociación de temblor, rigidez, acinesia-bradicinesia y pérdida de reflejos posturales se denomina síndrome parkinsoniano o parkinsonismo. El diagnóstico de parkinsonismo no precisa la presencia de todos ellos, aunque casi siempre se basa en la existencia de bradicinesia y al menos uno de los otros 3, o bien de temblor de reposo aislado. El modelo principal y más frecuente de síndrome rígidoacinético o parkinsoniano es la enfermedad de Parkinson idiopática (EPI), pero existen otras muchas causas de parkinsonismo (ver artículo correspondiente). El diagnóstico de síndrome parkinsoniano suele hacerse cuando están presenMedicine. 2015;11(74):4415-26

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tes al menos 2 de los 3 síntomas cardinales (temblor, rigidez y/o bradicinesia). El temblor característico de la enfermedad de Parkinson es un temblor de reposo lento (4-5 Hz) que aumenta en situaciones de tensión emocional, desaparece durante el movimiento voluntario y puede reaparecer tras mantener una postura. Desaparece durante el sueño. Suele adoptar forma de flexión-extensión o de abducción-aducción de dedos de la mano o de pronación-supinación de la mano. La rigidez de los síndromes parkinsonianos afecta tanto a músculos flexores como a extensores. Puede variar de intensidad durante el movimiento pasivo, dando lugar al fenómeno de “rueda dentada”. La acinesia se define como pobreza o lentitud de los movimientos automáticos o espontáneos. Parece depender de la lesión del sistema dopaminérgico nigroestriado y es, de hecho, el más incapacitante de los síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson. Incluye las siguientes alteraciones: 1. Lentitud para comer, vestirse y asearse. 2. Dificultad para levantarse de un asiento, para darse la vuelta en la cama y para iniciar la marcha. 3. Pérdida de los movimientos asociados de los brazos al caminar. 4. Lentitud para escribir, micrografía. 5. Disminución de la frecuencia de parpadeo y de la expresividad facial (hipomimia-amimia). 6. Dificultad para realizar movimientos repetitivos rápidos. 7. Dificultad para hablar (disartria y lenguaje monótono y de expresión pobre) y pérdida de saliva por la comisura bucal. Los pacientes parkinsonianos presentan trastornos de la fijación postural, equilibrio y enderezamiento, sobre todo en fases avanzadas de la enfermedad. Suelen adoptar una postura en flexión de la cabeza y del tronco, y no son capaces de efectuar los ajustes posturales para inclinarse o apoyarse o para enderezarse. Además, tienen tendencia a desplazarse con pasos cortos (“como si persiguieran su centro de gravedad”) o incluso a caerse tras un ligero empujón o al tropezar con un obstáculo (festinación). Las entidades que pueden causar síndrome parkinsoniano están resumidas en la tabla 1. En esta actualización se desarrollará la EPI.

TABLA 1

Clasificación etiológica de los síndromes parkinsonianos A. Parkinsonismo idiopático o enfermedad de Parkinson B. Parkinsonismos secundarios o sintomáticos 1. Inducido por fármacos (ver sección II de esta actualización) Neurolépticos y otros bloqueantes dopaminérgicos Antagonistas del calcio Litio Reserpina, etc. 2. Inducido por tóxicos Manganeso Monóxido de carbono Cianuro Disulfuro de carbono Solventes Metanol Pesticidas MPTP 3. Postencefalítico y postvacunal 4. Postraumático (incluye encefalopatía pugilística) 5. Vascular 6. Hidrocefalia 7. Lesiones ocupantes de espacio Tumores Abscesos Hematomas subdurales 8. Trastornos metabólicos Enfermedad de Wilson Degeneración hepatocerebral adquirida Enfermedades paratiroideas, sobre todo hipo y pseudohipoparatiroidismo Calcificación idiopática de los ganglios basales (enfermedad de Fahr) Alteraciones del metabolismo del ácido fólico Hipoxia Mielinólisis extrapontina 9. Enfermedades causadas por priones Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker C. Parkinsonismo asociado a enfermedades neurodegenerativas 1. Parálisis supranuclear progresiva 2. Atrofias multisistémicas Degeneración nigroestriada Atrofia olivopontocerebelosa Síndrome de Shy-Drager 3. Degeneración corticobasal gangliónica 4. Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos 5. Complejo esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo-demencia de la isla de Guam y península Kii 6. Enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo 7. Enfermedad de Huntington (variante rígida o de Westphal)

Enfermedad de Parkinson o parkinsonismo idiopático

8. Enfermedad de Hallervorden-Spatz 9. Enfermedad de Machado-Joseph, DRPLA y otras atrofias espinocerebelosas (SCA, ver capítulo específico) 10. Atrofias palidales primarias 11. Parkinsonismo con amiotrofia

Epidemiología La enfermedad descrita por James Parkinson en 1817 como paralisis agitans, es la causa más frecuente de síndrome parkinsoniano9-12. Las prevalencias crudas estimadas en estudios epidemiológicos comunitarios y puerta a puerta oscilan entre 18/105 habitantes en Shangai y 328/105 habitantes en la comunidad Parsi de la India. Las incidencias anuales oscilan entre 4,5 y 21/105. Antes de los 40 años de edad la prevalencia es de 3-4/105, mientras que en mayores de 70 años puede 4418

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12. Distonía-parkinsonismo 13. Parkinsonismo con demencia de herencia autosómica dominante asociada a degeneración palidopontonígrica 14. Neuroacantocitosis 15. Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 16. Enfermedades mitocondriales D. Otros 1. Síndrome hemiparkinsonismo-hemiatrofia 2. Calcinosis estripalidodentada bilateral 3. Parkinsonismo psicógeno. Fuente: Jiménez-Jiménez FJ, et al8 Suchowersky O, et al9, y Tolosa E, et al10.

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (I): CONCEPTOS GENERALES, CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES PARKINSONIANOS Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

ser superior a 500/105. La EPI parece ser algo más frecuente en varones que en mujeres.

Neuropatología La neuropatología de la EP tiene 2 datos fundamentales13,14 que exponemos a continuación. Pérdida neuronal en núcleos pigmentados del tronco cerebral Afecta principalmente a la SNc y, en menor grado, al locus ceruleus, área tegmental ventral y núcleo dorsal del vago. La pérdida neuronal en la SNc debe estar entre el 60-80% para que aparezcan los síntomas típicos de la enfermedad. Presencia de cuerpos de inclusión eosinófilos intracitoplasmáticos Se trata de los cuerpos de Lewy, en las áreas afectadas (fig. 2). También se encuentran en hipotálamo, astas intermediolaterales de la médula dorsal, ganglios simpáticos, plexos de Auerbach y Meissner, hipocampo, amígdala y corteza cerebral. Su presencia es fundamental para poder hacer el diagnóstico de enfermedad de Parkinson, si bien no son patognomónicos de dicha enfermedad y aparecen en otras entidades neurodegenerativas. Actualmente existe una clasificación de estadificación neuropatológica de la enfermedad, en función de la extensión y localización de los mismos, desde el estadio 1, en el que los cuerpos y neuritas de Lewy estarían solo localizadas en el bulbo, hasta el estadio 6, con una amplia distribución cortical que incluye áreas de asociación y áreas promotoras (estadificación de Braak y Braak)15.

límbico-mesocortical. Existe, asimismo, una alteración en el sistema colinérgico prosencefálico, sobre todo llamativa si hay deterioro cognitivo. Finalmente, se ha descrito una disminución de GABA y serotonina en estriado, alteraciones en el sistema noradrenérgico y disminución de algunos neuropéptidos (met y leuencefalina, sustancia P, colecistoquinina, etc.) en algunas áreas cerebrales.

Etiopatogenia La causa de la EPI es desconocida9,11,12,17-20. Se han estudiado numerosos posibles factores de riesgo y protectores (tabla 2). Los datos que se conocen en la actualidad apoyan la etiología multifactorial de la EP, la cual podría ser resultado de la interacción de los siguientes factores. Envejecimiento Diversos datos clínicos, epidemiológicos, neuroquímicos y neuropatológicos no descartan su posible papel, aunque no parece ser el principal factor etiológico de la EPI. Susceptibilidad genética Su intervención era apoyada por la descripción de grandes familias con EPI y los datos de estudios clínicos y con tomografía por emisión de positrones (PET) en gemelos, en los cuales es más probable la presencia de afectación clínica o subclínica para EPI en gemelos monocigóticos que en dici-

TABLA 2

Posibles factores de riesgo y protectores para la enfermedad de Parkinson idiopática (EPI) A. Factores de riesgo

Neuroquímica

1. Edad y envejecimiento 2. Sexo y raza 3. Susceptibilidad genética

El dato neuroquímico fundamental de la EP es la depleción del 75-80% de dopamina en el sistema nigroestriado (mínimo requerido para la aparición de los síntomas parkinsonianos 16. También hay en menor grado depleción de dopamina en otras áreas cerebrales, como hipotálamo y sistema meso-

Incidencia de EPI familiar Relación de EPI con temblor esencial familiar Estudios en gemelos Relación con antígenos de histocompatibilidad leucocitarios (HLA) Hipótesis de la herencia mitocondrial Polimorfismos genéticos Análisis de ligamiento, mutaciones PARK 4. Tóxicos ambientales 1-metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) Beta-N-metilamino-alanina (BMAA; complejo ELA-parkinsonismo demencia de Guam) Residencia en medio rural Aguas residuales o de pozo Pesticidas Tareas agrícolas Tóxicos industriales 5. Agentes Infecciosos 6. Traumatismos B. Posibles factores protectores 1. Tabaco-alcohol 2. Café-cafeína 3. Antioxidantes, factores dietéticos

Fig. 2. Cuerpos de Lewy. Cortesía de la Dra. A. Cabello.

Fuente: Jiménez-Jiménez FJ, et al12,17. Medicine. 2015;11(74):4415-26

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un importante avance en el conocimiento patogénico de la EPI (los cuerpos de Lewy se tiñen con anticuerpos contra dicha proteína), y estimuló la búsqueda de mutaciones de otros genes causantes de EP familiar. Poco tiempo después se describieron las mutaciones del gen parkin (PARK-2) en el cromosoma 6p25.2-27 en familias japonesas con parkinsonismo transmitido por herencia autosómica recesiva. Hasta el momento se han descrito hasta 20 genes PARK cuyas mutaciones pueden dar lugar a EPI. Las características clínicas de las distintas mutaciones están descritas en la tabla 3.

góticos. Tanner et al. encontraron unas tasas de concordancia similares en monocigotos y dicigotos con excepción de los sujetos de EPI de inicio temprano (por debajo de los 50 años), en los cuales la tasa de concordancia fue mucho mayor para monocigotos. Hay múltiples estudios sobre polimorfismos genéticos que incluyen polimorfismos del grupo del citocromo p450 (principal complejo detoxificador hepático), de la N-acetil-transferasa, de la glutation-S transferasa, de la paraoxonasa, de los genes receptores de dopamina, de los transportadores de dopamina, de los genes relacionados con la síntesis y metabolismo de la dopamina, de los transportadores de serotonina e histamina o polimorfismos de genes relacionados con el estrés oxidativo y de la tau. Los resultados, la mayoría de las veces, no son concluyentes o confusos, habiéndose realizado un metaanálisis reciente en lo referente a esta última, que podría aportar cierto peso a dicho polimorfismo. Asimismo, se han ido identificando múltiples genes que se relacionan con el desarrollo de EP familiar. El primero de ellos, descrito por Polymeropoulos et al. en 1997 fue el gen de la alfa-sinucleína (PARK-1), localizado en el cromosoma 4q21-23, que daba lugar a EP en un grupo de familias de origen italogriego con parkinsonismo transmitido por herencia autosómica dominante, y posteriormente en algunas familias alemanas y españolas. Aunque la mutación del gen de la alfa-sinucleína es muy rara, su descubrimiento fue

Factores ambientales El papel de las infecciones (sugerido por la descripción del parkinsonismo postencefalítico y la aparición de parkinsonismo en relación con encefalitis víricas) y de los traumatismos como factor de riesgo es muy improbable. El descubrimiento del parkinsonismo inducido por 1-metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) en seres humanos y en animales de experimentación en los años 80 estimuló notablemente el interés por tratar de buscar una causa ambiental de la EPI, especialmente análogos de dicha toxina como algunos pesticidas. La hipótesis tóxica también se apoya en la inducción de degeneración del sistema dopaminérgico nigroestriatal por el pesticida e inhibidor del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial rotenona

TABLA 3

Mutaciones genéticas conocidas o loci asociados con enfermedad de Parkinson (EP) familiar Gen/nombre

Cromosoma/locus

Forma hereditaria

Fenotipo clínico

PARK1/alfa-sinucleína

4q22.1, cuatro mutaciones sin sentido

AD

EP de comienzo tardío, parkinsonismo familiar con demencia, respuesta a levodopa. Variable según tipo de mutación

PARK2/Parkin

6q26, múltiples mutaciones

AR

Parkinsonismo de inicio precoz con respuesta a levodopa, progresión lenta, distonía focal

PARK3

2p13

AD

EP de comienzo tardío

PARK5/UCH-L1

4p13

AD

EP familiar, comienzo tardío

PARK6/PINK-1

1p35-p36.12

AR

EP familiar, inicio precoz, progresión lenta

PARK7/DJ-1

1p36.23

AR

Inicio precoz, progresión lenta, respuesta a levodopa, distonía y síntomas psiquiátricos frecuentes

PARK8/LRRK.2

12q12

AD

Inicio tardío, respuesta a levodopa, distonía, demencia y enfermedad de motoneurona en algunos pacientes. Parálisis supranuclear de la mirada frecuente

PARK9 (ATP13A2)

1p36.13

AR

Inicio juvenil, parkinsonismo rigido acinético, buena respuesta a levodopa, piramidalismo, parálisis supranuclear de la mirada, deterioro cognitivo

PARK10

1p32

No conocida

Inicio tardío, fenotipo parkinsoniano típico

PARK11/GIGYF2

2q36-q37.1

No conocida

Inicio tardío, fenotipo parkinsoniano típico

PARK12/ND

Xq21-q25

No conocida

Inicio tardío, fenotipo parkinsoniano típico

PARK13/HtrA2

2p13.1

No conocida

Inicio tardío, fenotipo parkinsoniano típico

PARK14/PLA2G6

22q13.1

AR

Parkinsonismo de inicio precoz, con respuesta a lavodopa, distonía, piramidalismo y demencia con atrofia frontotemporal

PARK15/FBX7

22q12.3

AR

Síndrome parkinsoniano-piramidal

PARK16/RAB7L1

1q32

AD

Inicio tardío, fenotipo parkinsoniano típico, comienzo tardío

PARK17/VPS35

16q11.2

AD

Parkinsonismo tremórico, de comienzo precoz con respuesta a levodopa

PARK18/EIF4G1

3q27-qter

AD

Inicio tardío, respuesta a levodopa

ND/NR4A2 o NURR1

2q22-q23

No conocida

Inicio tardío, fenotipo parkinsoniano típico

ND/GBA

1q22

No conocida

Inicio precoz, fenotipo parkinsoniano típico

ND/Sinfilina-1

5q23.1-q23.3

No conocida

Inicio tardío, fenotipo parkinsoniano típico

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; GBA glucocerebroosidasa; LRRK2: cinasa rica en repeticiones de leucina (codifica la proteína dardarina); ND: no conocido; PINK: cinasa inducida por PTEN; UCH: ubiquitina carboxiterminal hidrolasa. El gen NURR-1 o NR4A2 codifica un miembro de una superfamilia de receptores nucleares necesario para la diferenciación de neuronas dopaminérgicas nítricas y regula la transcripción del gen de la tirosina-hidroxilasa. Modificada de Alonso-Navarro H, et al18.

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TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (I): CONCEPTOS GENERALES, CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES PARKINSONIANOS Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

en modelos experimentales. No obstante, ningún tóxico ambiental ha podido ser confirmado como factor de riesgo en todos los estudios epidemiológicos realizados al respecto. La vida en el medio rural y el hábito de no fumar y de no beber (aunque es muy difícil que puedan interpretarse como factor protector) son las variables sugeridas como posibles factores de riesgo en la mayoría de dichos estudios. Más recientemente algunos estudios longitudinales prospectivos han mostrado una relación inversa entre el consumo de cafeína y el riesgo para EPI y una disminución de incidencia de EPI ajustada a la edad con el aumento de consumo de café y de cafeína. Se ha sugerido que la cafeína actuaría a través del antagonismo del receptor de adenosina y aumento del tono dopaminérgico central. Otros factores ambientales estudiados incluirían los traumatismos cerebrales repetidos, los factores dietéticos e infecciosos, la presencia de factores de riesgo vascular, la exposición a determinados fármacos o incluso el ejercicio de determinados oficios o profesiones. La patogenia de la EP es también desconocida, aunque se piensa que los procesos de muerte neuronal en la SNc podrían relacionarse con la interacción de diversos factores, incluyendo el estrés oxidativo, neuromelanina, alteraciones de la función mitocondrial (déficit de complejo I), excitotoxicidad, déficit de proteína ligadora de calcio, óxido nítrico, déficit de factores tróficos, alteraciones de las citocinas, alfasinucleína, alteraciones de la vía proteosoma-ubiquitina (vía que incluye a la parkina) y diferentes fenómenos de apoptosis20.

Trastornos del sueño Pueden afectar hasta al 75% de los pacientes; pueden ser debidos primariamente a la enfermedad (fragmentación del sueño por acinesia, temblor, rigidez, dolor, síndrome de piernas inquietas) o a complicaciones de los tratamientos farmacológicos (fragmentación del sueño, pesadillas, alucinaciones, somnolencia diurna e insomnio). Existe un trastorno específico del sueño, llamado trastorno de conducta del sueño REM, común a otras enfermedades neurodegenerativas, en las que el paciente presenta una importante actividad motora durante la fase REM del sueño, fase que debería ser atónica en condiciones normales, llevando a movimientos amplios, a veces de lucha, carrera, etc., que pueden condicionar repercusiones serias en el paciente y sus acompañantes de sueño.

Manifestaciones clínicas

Alteraciones de los nervios craneales Como visión borrosa, dificultad para la mirada hacia arriba, disartria, disfagia y disfunción olfatoria.

Los signos cardinales de la enfermedad de Parkinson son: temblor de reposo, rigidez, bradicinesia-acinesia e inestabilidad postural. La mayoría de los casos comienzan a los 50-70 años de edad. El síntoma inicial más frecuente es el temblor de reposo unilateral, aunque a menudo suele haber también torpeza motora manual o tendencia a arrastrar una pierna durante la marcha. Las características de los signos cardinales de la EP ya fueron ampliamente descritas en el apartado anterior. Además de los síntomas cardinales, pueden existir otros síntomas secundarios que no son infrecuentes21-25. Depresión Muy frecuente (alrededor del 50% de los casos), en muchos pacientes (20%) incluso aparece antes que los síntomas motores típicos.

Juego patológico y trastornos del control de impulsos Disfunción autonómica Incluye salivación, disfagia, enlentecimiento del tránsito gastrointestinal, estreñimiento, urgencia o incontinencia urinaria, disfunción sexual (impotencia, disminución de libido) alteraciones de la termorregulación, episodios de sudoración inexplicados, hipotensión ortostática, seborrea, etc. Síntomas sensitivos Suceden en un tanto por ciento elevado de pacientes y consisten en sensaciones de entumecimiento, tirantez y rigidez; la exploración no suele demostrar déficits sensitivos. A menudo coinciden con períodos off de la enfermedad.

Alteraciones de la voz y alteraciones respiratorias Especialmente disfunción de la vía aérea superior26,27. La EP tiene un curso progresivo, aunque el grado de progresión es variable de unos enfermos a otros. Hoehn y Yahr28 establecieron, en la época previa a levodopa, 5 estadios evolutivos. Esta clasificación en estadios sigue vigente en la actualidad (tabla 4). Antes de la era de levodopa, muchos pacientes llegaban a estadios IV-V en un período de 5-10 años. El pronóstico ha mejorado significativamente desde la introducción de dicho fármaco. TABLA 4

Clasificación de la enfermedad de Parkinson en sus estadios evolutivos de acuerdo con Hoehn y Yahr Estadio I: síntomas unilaterales

Deterioro cognitivo Frecuencia variable, se estima que el 15-44% de los pacientes desarrollan demencia de distintos tipos, y muchos más pacientes sin criterios diagnósticos de demencia presentan déficit en algunas áreas cognitivas, sobre todo de función ejecutiva y atención, alteraciones visuoespaciales y visuoconstructivas.

Estadio II: síntomas bilaterales, generalmente asimétricos, sin alteraciones de equilibrio Estadio III: incluyen alteraciones de equilibrio-inestabilidad postural, aunque el paciente es aún independiente para sus tareas cotidianas Estadio IV: el paciente requiere ayuda para sus actividades de la vida diaria (comer, vestir, asearse, caminar), aunque es aún capaz de mantenerse en pie con ayuda Estadio V: el paciente es dependiente para todo de los demás, y está confinado a una cama o silla de ruedas Fuente: Rajput A, et al30. Medicine. 2015;11(74):4415-26

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Diagnóstico Síntomas cardinales El diagnóstico de EP10, 21,25 se apoya en la presencia de al menos 2 síntomas cardinales (excepto en formas que cursan exclusivamente con temblor de reposo) y la exclusión de parkinsonismos secundarios o parkinsonismo-plus. No hay ningún dato de laboratorio que sea orientativo para el diagnóstico. Signos atípicos La presencia de signos atípicos para EP (oftalmoplejía, ataxia, demencia, síndrome piramidal, inestabilidad postural de comienzo precoz, mioclonías, alteraciones autonómicas predominantes, etc.) y la ausencia de respuesta a levodopa (con dosis mínima de 1.000 mg/día durante un mes) y/o agonistas dopaminérgicos sugieren otra causa de parkinsonismo. Electroencefalograma El electroencefalograma (EEG) es normal o presenta un leve enlentecimiento del ritmo cerebral. Pruebas de neuroimagen La tomografía computadorizada (TC) de cráneo es normal, aunque en pacientes con demencia puede demostrar una atrofia corticosubcortical, y la resonancia magnética (RM) puede demostrar una disminución de señal en el núcleo rojo y en la SNr en secuencias T2, aunque no es un hallazgo específico. La tomografía computadorizada por emisión de fotón simple (SPECT) y la PET con marcadores dopaminérgicos muestran una disminución de captación estriatal de los trazadores o ligandos específicos (18F-fluorodopa y 11C-dihidrotetrabenazina permiten valorar terminal presináptica en la PET; algunos análogos de cocaína permiten valorar el transportador de membrana de dopamina en PET o en SPECT/DATSCAN) que suele correlacionarse con la gravedad de la enfermedad y cuya hipocaptación suele ser mayor en el estriado contralateral al hemicuerpo más afectado. La IBZM/SPECT, que mide la densidad de receptores D2, ha mostrado una buena capacidad predictiva para el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos. La ultrasonografía con doppler transcraneal modo B (no disponible en muchos centros) muestra hiperecogenicidad de la SN en el 90% de los casos, pudiendo permitir diagnósticos más precoces.

Tratamiento farmacológico Los principales fármacos antiparkinsonianos son los siguientes29-34. Anticolinérgicos Los más utilizados en nuestro medio son trihexifenidilo, biperideno y benztropina. Actúan bloqueando los receptores colinérgicos muscarínicos y probablemente inhiben la transmisión colinérgica de las interneuronas estriatales, corrigiendo el 4422

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exceso relativo de acetilcolina central originado por la deficiencia dopaminérgica. Son útiles para reducir el temblor y la rigidez, pero tienen poco o ningún efecto sobre la acinesia. Sus efectos secundarios incluyen sequedad bucal, retención urinaria, constipación, visión borrosa, cuadros confusionales y alteraciones cognitivas. Se está cuestionando su utilización, ya que parecen favorecer la formación de ovillos neurofibrilares y de placas seniles en la corteza cerebral. Amantadine Este fármaco, que fue utilizado inicialmente como antiviral, mejora los síntomas parkinsonianos por aumentar la síntesis y liberación de dopamina. También tiene acción anticolinérgica, y más recientemente se ha demostrado que tiene acción inhibidora de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato. Posee un efecto similar aunque limitado sobre el temblor, la rigidez y la acinesia, y parece ser útil para el tratamiento de las discinesias inducidas por levodopa. Sus efectos secundarios incluyen edema y livedo reticularis de miembros inferiores, insuficiencia cardiaca congestiva, así como las mismas complicaciones que los anticolinérgicos. Levodopa La L-DOPA o levodopa es el precursor de la dopamina, capaz de atravesar la barrera intestinal y hematoencefálica (compitiendo con los aminoácidos neutros de la dieta en ambas) y de transformarse en dopamina en las terminales dopaminérgicas por medio de la enzima dopa-decarboxilasa. Es el fármaco más eficaz en el tratamiento de la EPI, y su efecto es similar sobre todos los síntomas de la enfermedad (rigidez, bradicinesia y temblor), de modo que cuando un paciente no responde al tratamiento con levodopa en dosis altas (hasta un máximo de 1.500 mg/día), probablemente el diagnóstico de EPI sea incorrecto. Para evitar efectos secundarios agudos (náuseas y vómitos debidos a la estimulación de los receptores dopaminérgicos del área postrema del bulbo raquídeo, hipotensión ortostática, arritmias) que se deben a la metabolización periférica por dopa-decarboxilasa, levodopa se utiliza asociada a un inhibidor de dopa-decarboxilasa periférica, como benserazida o carbidopa, lo que garantiza que el 80% de la dosis administrada llegue al sistema nervioso central. Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas y vómitos (que se pueden prevenir administrando previamente domperidona), hipotensión ortostática asintomática y, en muy raras ocasiones, arritmias cardíacas (extrasístoles ventriculares). Algunos pacientes presentan alteraciones del sueño en forma de pesadillas, insomnio o somnolencia diurna. No se conocen contraindicaciones, pero debe administrarse con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, glaucoma de ángulo estrecho y melanoma. Aunque el tratamiento con levodopa es muy eficaz inicialmente, a partir de los 3-5 años de tratamiento muchos enfermos presentan complicaciones a largo plazo que están resumidas en la tabla 5. Recientemente se ha desarrollado una nueva formulación denominada duodopa que permite administrar levodopa por

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (I): CONCEPTOS GENERALES, CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES PARKINSONIANOS Y ENFERMEDAD DE PARKINSON TABLA 5

Complicaciones tardías de la levodopaterapia A. Relacionadas con el tratamiento farmacológico

útiles en el tratamiento de las fluctuaciones motoras. En nuestro medio están disponibles los siguientes agonistas dopaminérgicos.

1. Pérdida de eficacia 2. Discinesias Distonías (matutina, del período off y de pico de dosis Corea y/o atetosis (de pico de dosis o I-D-I, del período de beneficio (square wave, difásicas y de comienzo y fin de dosis o D-I-D) Mioclonías Otras (raras): asterixis, tics 3. Fluctuaciones Deterioro de fin de dosis (wearing-off) Acinesia matutina Acinesia de fin de dosis Aumento de latencia en dosis individuales Ineficacia periódica de dosis Fluctuaciones súbitas no predecibles (on-off) 4. Trastornos psiquiátricos Sueños vívidos Terrores nocturnos Alteraciones del patrón del sueño Alucinaciones benignas

Bromocriptina. Actualmente en desuso. Es un alcaloide ergótico con acción agonista D2 y antagonista de receptores D1. Estimula también los receptores de serotonina y noradrenalina. Su vida media es de 3-6 horas y las dosis utilizadas en el tratamiento de la EP varían de 10 a 60 mg/día. Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, vasoconstricción y alucinaciones. Como sucede con el resto de ergóticos, bromocriptina debe administrarse con precaución en aquellos pacientes con historia de insuficiencia coronaria por su efecto vasoconstrictor. Puede además, como otros ergóticos, producir parestesias en regiones distales del cuerpo como los dedos (por vasoespasmo), exacerbación de síntomas de úlcera péptica y, más raramente, fibrosis pleuropulmonar o retroperitoneal. Al igual que otros agonistas dopaminérgicos, puede empeorar las discinesias inducidas por levodopa si no se disminuye la dosis de esta.

Psicosis paranoide Manía Estado confusional tóxico Crisis de angustia B. Relacionadas con la enfermedad (suelen ser resistentes al tratamiento) 1. Trastornos motores Inestabilidad postural con caídas Congelación o freezing Trastornos del habla Aumento del parkinsonismo 2. Trastornos cognitivos y afectivos Depresión Bradifrenia Demencia 3. Trastornos sensitivos Dolor y otras alteraciones sensitivas Acatisia 4. Trastornos autonómicos Hipotensión postural Trastornos urinarios Alteraciones gastrointestinales Disfunción sexual Adaptada de Vivancos-Matellano F, et al33.

vía intraduodenal utilizando una sonda de duodenostomía y una bomba de infusión, y que está indicada para el tratamiento de pacientes con fluctuaciones motoras severas. La administración directa del fármaco en el duodeno mediante gastroduodenostomía (duodopa) solventaría problemas de absorción o competencia con alimentos o proteínas que se producen cuando la vía de administración es la oral. Agonistas dopaminérgicos Actúan estimulando directamente los receptores dopaminérgicos, especialmente los D2. Además de ser eficaces combinados con levodopa, tienen efecto antiparkinsoniano en pacientes previamente no tratados, aunque este es limitado y su eficacia en monoterapia es inferior a la de la levodopa. Son

Lisuride. Actualmente también en desuso. Es un derivado ergótico y estimula preferentemente los receptores dopaminérgicos D2. Tiene una vida corta (1-2 horas) y la dosis media oscila entre 1-6 mg/día, por lo que es poco utilizado en la actualidad. Es un fármaco hidrosoluble, por lo que se ha administrado por vía parenteral en infusión subcutánea continua. Los efectos secundarios de lisuride son similares a los del resto de ergóticos, aunque su uso en infusión continua se abandonó por la mayor frecuencia de efectos adversos psiquiátricos. Pergolide. En desuso actualmente. Es un derivado ergótico con afinidad muy alta sobre los receptores D2 y D3 y débil sobre los D1.Tiene una vida media larga (15-42 horas). El rango terapéutico es de 0,75 hasta 5 mg/día repartidos en tres dosis diarias. Los efectos secundarios son similares a los de otros ergóticos, si bien recientemente se han descrito varios casos de fibrosis valvular cardíaca que han hecho que su uso se limite a pacientes que no toleren otros agonistas dopaminérgicos y siempre bajo un control cardiológico estricto (ecocardiograma cada 6 meses). La fibrosis valvular suele revertir al interrumpir el tratamiento. Ropinirol. Agonista dopaminérgico no ergótico que estimula preferentemente los receptores dopaminérgicos de la familia D2 con una selectividad mayor por los D2 que por los D3. Carece de actividad sobre los sistemas serotonérgicos y noradrenérgicos. La vida media es de 3-10 horas y las dosis utilizadas oscilan entre 1 y 24 mg/día. En la actualidad, existe una fórmula de liberación retardada que permite una única toma diaria, las presentaciones son de 2, 4 y 8 mg. Los efectos secundarios más importantes son náuseas, vómitos, diarreas y alucinaciones. No tiene los efectos secundarios de tipo ergótico de los otros agonistas dopaminérgicos, pero se han descrito casos de somnolencia marcada y ataque de sueño. Medicine. 2015;11(74):4415-26

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Pramipexol. Agonista no ergótico que estimula los receptores dopaminérgicos D2 y D3 (mayor afinidad por los D3). Tiene una vida media de 3 horas y el rango de dosis utilizado es de 2-5 mg/día. En la actualidad, existe una fórmula de liberación retardada que permite una única administración diaria. Las presentaciones son de 0,18; 0,26; 0,52; 1,05; 1,57 y 2,1 mg. Además de náuseas, vómitos, hipotensión ortostática y alucinaciones se han descrito casos de ataques bruscos de sueño que desaparecieron al interrumpir el tratamiento con pramipexol (se han descrito posteriormente casos similares con otros agonistas dopaminérgicos). Cabergolina. Agonista ergótico que estimula los receptores dopaminérgicos de tipo D2 y D3 con débil afinidad por los receptores serotoninérgicos y adrenérgicos. Es el agonista dopaminérgico oral de mayor vida media (72 horas); eficaz tanto en pacientes de novo como asociado a levodopa en pacientes con fluctuaciones motoras. La dosis media es de 4-6 mg/día repartida en 2 dosis (mañana y noche). Los efectos secundarios más importantes son similares a los del resto de los agonistas ergóticos. También se ha descrito algún caso de fibrosis valvular cardíaca, por lo que fue retirado del mercado por haberse descrito algunos casos de valvulopatías fibróticas cardiacas secundarias a su empleo. Rotigotina. Agonista dopaminérgico no ergótico de receptores D3/D1/D2 con débil afinidad para los receptores serotoninérgicos y adrenérgicos. Se administra en dosis de 20-60 cm2 por vía transdérmica. Ha demostrado eficacia en el control de los síntomas parkinsonianos tanto en monoterapia como en terapia coadyuvante, permitiendo en este caso, como sucede con otros agonistas, disminuir la dosis de levodopa. Puede ser muy útil en pacientes con problemas digestivos (disfagia, alteraciones de la motilidad gastrointestinal). Como principal inconveniente, un tanto por ciento no determinado de pacientes presentan reacciones dérmicas locales que si bien suelen ser leves, a veces hacen tener que discontinuar el tratamiento. Apomorfina. Estimula los receptores dopaminérgicos D1 y D2 y es de estructura no ergótica. Puede administrarse por vía subcutánea y tiene una latencia muy corta (10-20 minutos) y duración del efecto de 2-3 horas, por lo que se utiliza como fármaco de rescate en los períodos off de las fluctuaciones motoras en dosis habituales de 1-8 mg. Los efectos secundarios más importantes son náuseas, vómitos, hipotensión ortostática y somnolencia. En pacientes con complicaciones motoras complejas puede administrarse en infusión continua por vía subcutánea utilizando una bomba. Inhibidores del metabolismo de la dopamina Las 2 vías metabólicas de la dopamina son las monoaminooxidasas (MAO) intracelulares y la catecol-orto-metiltransferasa (COMT) extracelular. Los inhibidores de estas dos vías metabólicas actuarían aumentando la biodisponibilidad de dopamina. Se ha sugerido un posible efecto neuroprotector de los inhibidores de MAO-B (IMAO-B) deprenil y rasagilina. 4424

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Deprenil (selegilina). Inhibidor selectivo e irreversible de la monoaminoxidasa tipo B (MAO B). Inhibe también los receptores dopaminérgicos presinápticos y la recaptación de dopamina. Posee además otros efectos farmacológicos: reduce la producción de peróxidos derivados del metabolismo de la dopamina, reduce la toxicidad producida por MPTP e inhibe enzimas implicadas en la apoptosis, por lo que se ha sugerido que pudiera tener un efecto neuroprotector en la EP. Tiene un efecto antiparkinsoniano modesto tanto en pacientes no tratados como en los que tienen fluctuaciones motoras por levodopa. La dosis eficaz es de 10 mg/día, repartida en dos tomas (desayuno y comida). No debe administrarse de forma conjunta con inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) (riesgo de crisis hipertensivas). En general, es un fármaco bien tolerado, pero puede producir alucinaciones y confusión, aumento de discinesias e insomnio. Actualmente está en desuso tras la comercialización de rasagilina. Rasagilina. Inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B, más potente que selegilina, con acción neuroprotectora a nivel experimental, no confirmada en seres humanos, que incluye inhibición de la apoptosis. La dosis recomendada es de 1 mg/día en dosis única matutina. Es eficaz en pacientes de novo y en fluctuantes asociado a levodopa. Deben tenerse las mismas precauciones que con selegilina con respecto a la administración conjunta de ISRS por el riesgo de desarrollar un síndrome serotoninérgico. Entacapone. Inhibidor periférico y reversible de la COMT. Su vida media es de 2 horas y las dosis eficaces recomendadas oscilan entre 200 y 800 mg/día, administradas de forma simultánea con levodopa. Existe un preparado comercial asociado a carbidopa/levodopa. En general, la tolerancia es buena y sus efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, diarrea, coloración anaranjada de la orina, cefalea, mareo y aumento de discinesias (este puede controlarse reduciendo la dosis de levodopa). No se han descrito alteraciones de la función hepática. Existe una preparación comercial que aúna el inhibidor de la COMT, entacapone, con levodopa y con carbidopa, postulando que de esta forma, mediante el empleo de dos sistemas conjuntos de inhibición de la degradación de la dopamina, se consigan niveles más estables de la misma en sangre y se prevengan de alguna forma síntomas y riesgos derivados de una administración pulsátil. Tolcapone. Inhibidor central, periférico y reversible de la COMT. Aunque fue retirado del mercado por la Agencia Europea del Medicamento poco después de su comercialización por 3 casos de hepatitis fulminante, se ha vuelto a comercializar para uso hospitalario. La dosis recomendada es de 300 mg/día repartida en 3 tomas. La tolerancia es buena, pudiendo producir diarrea y aumento de discinesias (se controlan disminuyendo la dosis de levodopa). Es obligado realizar monitorización de enzimas hepáticas durante los primeros meses de tratamiento.

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Inhibidores de recaptación de dopamina Al igual que los anteriores, aumentarían la biodisponibilidad de dopamina. Entre ellos se incluyen los antidepresivos tricíclicos, bupropión, mazindol y benztropina, que tienen un efecto antiparkinsoniano modesto. Fármacos adyuvantes Se utilizan para el tratamiento de síntomas no motores de la EP o para reducir los efectos secundarios de tipo dopaminérgico. Domperidona. Resulta eficaz en el control de las náuseas y vómitos; 20 mg 30-60 minutos antes de levodopa y/o de los agonistas dopaminérgicos. Antipsicóticos. Se utilizan para el control de los trastornos psiquiátricos, siendo clozapina el fármaco más eficaz y con menor repercusión sobre los síntomas motores. La posibilidad de desarrollar leucopenia obliga a realizar controles hematológicos periódicos en los pacientes que lo toman. Olanzapina y risperidona son eficaces como fármacos antipsicóticos, pero empeoran notablemente el parkinsonismo. Quetiapina y ziprasidona tienen afinidad por los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos. Ambos son eficaces para reducir los síntomas psicóticos sin empeorar de forma importante los síntomas motores. Ziprasidona puede aumentar el intervalo QT en el ECG. Antidepresivos. Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, desimipramina y nortriptilina), ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram) y bupropión (inhibidor de recaptación de dopamina y noradrenalina). Deben administrarse con precaución o no utilizarse en pacientes en tratamiento con selegilina. Los ISRS serían de elección, sin embargo, para el tratamiento de síntomas depresivos en pacientes con enfermedad de Parkinson, si bien pueden empeorar los síntomas parkinsonianos. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Rivastigmina en dosis de 12 mg/día repartida en 2 dosis ha mostrado eficacia para mejorar los trastornos cognitivos y de conducta asociados a la EPI. Probablemente donepezilo y memantina son útiles para este problema, si bien no tienen indicación reconocida. Modafinilo. Dosis de 200-400 mg/día pueden mejorar la somnolencia diurna.

Tratamiento quirúrgico El tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson29,31 se empezó a realizar en los años 50, pero se abandonó tras el descubrimiento de levodopa en 1960. Sin embargo, las técnicas quirúrgicas se han retomado más recientemente para pacientes con enfermedad avanzada en los que han fracasado los fármacos. Esto ha sido posible gracias al desarrollo de las técnicas de neuroimagen (RM, PET, etc.), neurofisiología

(registros intraoperatorios) y cirugía. Las técnicas quirúrgicas incluyen las mencionadas a continuación. Cirugía lesiva o ablativa Ha de realizarse siempre de forma unilateral. La talamotomía del núcleo ventral intermedio (Vim) mejora el temblor pero no modifica el resto de los síntomas de la EP. La palidotomía medial mejora la bradicinesia contralateral y reduce de forma espectacular las discinesias inducidas por levodopa. Está indicada en pacientes con pocos síntomas axiales y con discinesias unilaterales incapacitantes, así como en pacientes con síntomas puramente tremóricos y unilaterales. No obstante, tiene riesgos de lesión de vías ópticas (que origina trastornos del campo visual) y de hemorragia o edema cerebral. Estudios preliminares en un número reducido de pacientes sugieren que la subtalamotomía uni o bilateral reduce, al igual que la estimulación cerebral profunda del NST, la rigidez, el temblor y las discinesias inducidas por levodopa. El efecto secundario más importantes derivado de la cirugía es la hemorragia cerebral. No se conocen los efectos secundarios que puedan aparecer como consecuencia de la lesión (alteraciones cognitivas, alteraciones de la marcha, etc.). Estimulación cerebral profunda Sus ventajas frente a la cirugía lesiva son la posibilidad de cirugía bilateral y la reversibilidad. Se basa en la utilización de estimuladores eléctricos de alta frecuencia que por mecanismos desconocidos producen una inhibición de la actividad neuronal. La estimulación del núcleo Vim del tálamo prácticamente ya no se utiliza en pacientes con EP, y queda limitada al tratamiento del temblor esencial incapacitante. Por su parte, la estimulación del NSL mejora la bradicinesia y las discinesias inducidas por levodopa, pero no mejora los síntomas axiales como los trastornos de la marcha o la congelación (freezing). Los estudios de seguimiento de los pacientes han demostrado que el efecto antiparkinsoniano y antidiscinético se mantiene al menos 15 años, pero no se ha demostrado el efecto neuroprotector que algunos han sugerido. Trasplantes neurales Este tipo de tratamiento debe considerarse todavía en fase experimental. Los implantes de células adrenales inducen una mejoría transitoria de los síntomas parkinsonianos y no se acompañan de una supervivencia de las células implantadas, por lo que en la actualidad se han abandonado. Los implantes de células mesencefálicas ventrales fetales mejoran los síntomas de la enfermedad durante al menos 10 años. Las células implantadas sintetizan y liberan dopamina y son capaces de establecer conexiones sinápticas con las células del huésped. Sin embargo, los problemas éticos y legales que conlleva la utilización de tejido fetal hacen que en realidad esta opción no pueda considerarse como una alternativa útil. Los dos estudios doble ciego realizados en EE. UU. han demostrado que esta terapia mejora muy leveMedicine. 2015;11(74):4415-26

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mente los síntomas parkinsonianos y un 20% de los sujetos trasplantados desarrollan discinesias intensas en off. Otras posibles fuentes de células dopaminérgicas son las células mesencefálicas fetales procedentes de cerdos transgénicos y las procedentes del glomus carotídeo. Los resultados de un estudio doble ciego de la infusión intraputaminal del factor neurotrófico derivado de glía (GDNF) han sido contradictorios, por lo que se ha abandonado. Hay varios estudios observacionales y de seguridad en pacientes con EPI utilizando lentivirus como vectores víricos en los que se han insertado diversos transgenes (carboxilasa de aminoácidos aromáticos, GAD o nurturine).

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Conflicto de intereses

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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Bibliografía

t Importante tt Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología

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