Trastornos del movimiento (III): Síndromes coreicos y distonía

Trastornos del movimiento (III): Síndromes coreicos y distonía

ACTUALIZACIÓN Trastornos del movimiento (III): síndromes coreicos y distonía F.J. Jiménez-Jiméneza,b, H. Alonso-Navarroa, M.R. Luquin Piudoc y J.A. B...

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ACTUALIZACIÓN

Trastornos del movimiento (III): síndromes coreicos y distonía F.J. Jiménez-Jiméneza,b, H. Alonso-Navarroa, M.R. Luquin Piudoc y J.A. Burguera Hernándezd a

Sección de Neurología. Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid. España. bDepartamento de MedicinaNeurología. Hospital Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. cServicio de Neurología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. España. dServicio de Neurología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Enfermedad de Huntington

En este artículo se revisan los aspectos semiológicos y la clasificación de las distintas enfermedades que causan corea o distonía, y se describen con mayor extensión aquellas enfermedades más frecuentes cuyos síntomas incluyen estos trastornos del movimiento. La enfermedad de Huntington es la causa más frecuente de corea familiar, siendo ya bien conocido el defecto genético que la causa. La enfermedad de Wilson es un trastorno genético del metabolismo tratable, cuyas manifestaciones clínicas pueden incluir corea, distonía, cuadros rígido-acinéticos y alteraciones psiquiátricas. También se describe la corea de Sydenham, hemibalismo, síndromes tardíos inducidos por fármacos y distonías generalizadas y focales.

- Enfermedad de Wilson - Corea de Sydenham - Hemibalismo - Discinesias tardías - Distonías

Keywords:

Abstract

- Huntington’s disease

Movement disorders (III): chorea syndromes and dystonia

- Wilson’s disease - Sydenham’s chorea - Hemiballismus - Tardive dyskinesia - Dystonia

This chapter covers the semiological aspects and classification of the various diseases that cause chorea and dystonia and describes in greater detail the most common diseases whose symptoms include movement disorders. Huntington’s disease is the most common cause of hereditary chorea; the genetic defect that causes this disease is well known. Wilson’s disease is a treatable genetic metabolism disorder whose clinical manifestations can include chorea, dystonia, akinetic-rigid symptoms and psychiatric disorders. This chapter also describes Sydenham’s chorea, hemiballismus, late drug-induced syndromes and generalized and focal dystonia.

Síndromes coreicos: concepto y clasificación Derivado de una palabra griega que significa danza, el término corea se utiliza para designar movimientos irregulares, no predictibles, de duración breve, que cambian de una zona corporal a otra sin una secuencia definida (excepto en las discinesias tardías, en las que los movimientos son rítmicos y repetitivos). En muchas ocasiones el paciente los incorpora a

movimientos voluntarios para intentar disimularlos. Suele utilizarse el término coreoatetosis cuando la corea coexiste con movimientos distónicos y atetósicos. El balismo es una variedad de corea en la que predominan los movimientos proximales de gran amplitud. Los movimientos coreicos suelen acompañarse de impersistencia motora, que es la incapacidad para continuar un movimiento ya iniciado. Aunque hay muchas causas de corea (tabla 1), las más importantes son la enfermedad de Huntington (EH) (causa más frecuente de corea hereditaria), fiebre reumática (corea Medicine. 2015;11(74):4439-53

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V) TABLA 1

Clasificación etiológica de síndromes coreicos y balismo A. Coreas hereditarias 1. Autosómicas dominantes Enfermedad de Huntington (EH) Trastornos parecidos a la EH (EH-like 1, 2, 3 y 4) Atrofia dentado-rubro-pálido-luysiana (DRPLA) Enfermedad de Machado-Joseph Calcificación de ganglios basales (enfermedad de Fahr) Corea hereditaria benigna Coreoatetosis paroxísticas cinesigénica y distónica

insuficiencia hepática y renal, degeneración hepatocerebral adquirida) 4. Enfermedades nutricionales (beriberi, encefalopatía de Wernicke, pelagra, deficiencia de vitamina B6 en niños) 5. Enfermedades endocrinológicas (hipertiroidismo, hipo, pseudohipo e hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, embarazo - chorea gravidarum) 6. Infecciones y parasitosis del SNC (escarlatina, endocarditis bacteriana, fiebre tifoidea, enfermedad del legionario, enfermedad de Lyme, sífilis, encefalitis letárgica, meningoencefalitis virales, mononucleosis infecciosa, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, panencefalitis esclerosante subaguda, infección por el VIH, toxoplasmosis, cisticercosis)

Neuroacantocitosis

7. Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido primario, artritis reumatoide, enfermedad de Behçet, púrpura de Schönlein-Henoch, panarteritis nodosa, síndrome de Churg-Strauss, esclerosis múltiple)

Enfermedades de Hallervorden-Spatz típica (asociada a pantotenatocinasa) y atípica (asociada a degeneración neuronal con acumulación de hierro)

8. Enfermedades autoinmunes parainfecciosas (corea de Sydenham y otras postinfecciosas –tos ferina, varicela, difteria–, enfermedad del suero inducida por toxoide tetánico)

Ataxia-telangiectasia

9. Otras enfermedades sistémicas (porfiria aguda intermitente, policitemia vera, sarcoidosis, anemia de células falciformes, enfermedad mieloproliferativa transicional)

2. Autosómicas recesivas Enfermedad de Wilson

Ataxia de Friedreich Esclerosis tuberosa 3. Recesivos ligados a X Síndrome de McLeod 4. Esporádicos o de herencia desconocida Atrofia olivopontocerebelosa B. Coreas secundarias 1. Fármacos (levodopa, estrógenos, fenitoína y otros antiepilépticos, neurolépticos y derivados, opiáceos, antagonistas del calcio, anticonceptivos orales, cocaína, anfetaminas, antidepresivos triciíclicos)3 2. Enfermedades metabólicas congénitas Aminoácidos (acidemias glutárica y propiónica, cistinuria, homocistinuria, fenilcetonuria, enfermedad de Hartnup, aciduria arginín-succínica) Hidratos de carbono (galactosemia, mucopolisacaridosis, mucolipidosis, deficiencia de piruvato-dehidrogenasa) Lípidos (gangliosidosis GM1 y GM2, esfingolipidosis, enfermedad de Gaucher, leucodistrofias metacromática y de células globoides, ceroidolipofucsinosis, histiocitosis “azul marino”) Otras (enfermedad de Leigh, déficit de sulfito-oxidasa, síndrome de Lesch-Nyhan, trastornos de depósito lisosomales) 3. Enfermedades metabólicas adquiridas (hipoglucemia e hiperglucemia no cetósica, hipo e hipernatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia,

10. Tóxicos (monóxido de carbono, manganeso, mercurio, organofosforados, talio, tolueno) 11. Neoplasias (tumores cerebrales primarios y metastásicos, linfoma primario del SNC, leucemia linfoblástica aguda con anticoagulante lúpico, síndromes paraneoplásicos asociados a anticuerpos anti-Hu y CRMP5) 12. Enfermedad cerebrovascular (infartos y hemorragias de ganglios basales, tálamo y núcleo subtalámico, hematoma epidural y subdural, enfermedad de moya moya, malformaciones vasculares) 13. Enfermedades neurocutáneas (esclerosis tuberosa, síndrome de SturgeWeber, xeroderma pigmentoso) 14. Asociada a otras enfermedades neurológicas Atrofia multisistémica Parálisis supranuclear progresiva Necrosis familiar estriatal Encefalomiopatías mitocondriales Enfermedades de Alzheimer y Pick Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher Migraña Traumatismo craneal Parálisis cerebral infantil y kernícterus C. Corea senil

SNC: sistema nervioso cental; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Modificada de Jiménez-Jiménez FJ, et al1, Mark MH2, Shannon KM, et al3, Shannon KM, et al4 y García-Moreno JM, et al5.

de Sydenham) y exposición a fármacos (discinesia tardía). Suele relacionarse con lesiones o alteraciones funcionales del neoestriado (caudado y putamen).

Enfermedad de Huntington Prevalencia y genética La EH2-4,6-19 es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante con alta penetrancia caracterizada por trastornos del movimiento, alteraciones de la personalidad y de la esfera cognitiva. Es la causa más frecuente de corea hereditaria, con una prevalencia de 4-8/105 casos en países occidentales. Aunque posiblemente existan casos previos, la primera descripción clínica fue atribuida a George Huntington en 1872. La EH se transmite por herencia autosómica dominante con penetrancia completa. El gen responsable (IT15) se ha 4440

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localizado en el locus G-8 del brazo corto del cromosoma 4. El defecto molecular, que consiste en un aumento variable de tripletes de nucleótidos CAG en dicho gen, da lugar a la producción de una proteína anormal, denominada huntingtina, caracterizada por la presencia de repeticiones de poliglutamina que se corresponden con las repeticiones de CAG. Para el diagnóstico de EH por genética molecular se considera necesaria la presencia de un mínimo de 40 repeticiones de tripletes CAG (los alelos con 30-35 repeticiones se consideran premutaciones y los que tienen 36-39 se asocian a EH con penetrancia incompleta). Existe correlación inversa entre número de tripletes CAG y de la expansión de poliglutamina en la hungtintina y la edad de comienzo de la EH (sobre todo en los extremos de las repeticiones, es decir, inferior a 40 o mayor de 50). En los casos con transmisión por vía paterna, es característica la “anticipación genética”, es decir, la aparición más precoz de los síntomas típicos de la EH en los hijos que en el padre, dato que también se relaciona con una mayor longitud de las repeticiones del triplete CAG

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(hecho que se explica porque los errores de replicación del ADN suelen producirse durante la división celular, mucho mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis). También se ha demostrado una correlación directa del número de tripletes CAG con el grado de pérdida neuronal en caudado y putamen. Existen modelos experimentales de ratones transgénicos para la mutación de EH. El papel de la huntingtina no es totalmente conocido, se sabe que no tiene similitud con ninguna otra proteína conocida y que se expresa en el sistema nervioso central (sobre todo en neocórtex) y periférico. Se localiza a nivel intracitoplasmático, en neuritas y en sinapsis. La enfermedad probablemente esté causada por una “ganancia de función” de la proteína, que la hace tóxica, o por una interacción anormal proteína-proteína.

retraso para la iniciación de los movimientos sacádicos y la lentitud de estos, con evolución en etapas avanzadas hacia una casi completa imposibilidad para la realización de movimientos oculares. No es infrecuente la apraxia palpebral. Otras manifestaciones. Se han descrito alteraciones en la voz, medidas por análisis acústico, que incluso pueden preceder a los síntomas motores. Más raramente aparecen tics (a veces simulando un síndrome de Tourette) o mioclonías. En la exploración física también se puede observar un tono muscular disminuido y el llamado reflejo colgado o suspendido que mantiene la articulación extendida durante varios milisegundos después de la primera contracción fásica más corta. Puede aparecer también el “signo del ordeño” debido a la incapacidad para mantener una contracción muscular que es interrumpida por una relajación.

Manifestaciones clínicas La EH suele comenzar en la cuarta década. Los síntomas y signos típicos incluyen trastornos motores, psiquiátricos y cognitivos. Las alteraciones motoras suelen ser el síntoma inicial en el 60% de los casos, el 15% de los casos comienzan con trastornos psiquiátricos y el 25% restante simultáneamente con alteraciones motoras y psiquiátricas. Alteraciones motoras Movimientos coreicos. Es la alteración más frecuente. Suelen comenzar en zonas distales de las extremidades y extenderse a otras áreas corporales, incluyendo la musculatura respiratoria, faríngea y laríngea. Cuando afectan a la cara suelen involucrar más la frente que la boca (al contrario de lo que sucede en las discinesias tardías). En fases más avanzadas se afecta el tronco y predominan la bradicinesia y la rigidez, con lo cual la corea parece disminuir. La corea normalmente aumenta al caminar, produciendo marcha vacilante (causando ampliación de base de sustentación, tambaleo y caídas frecuentes), y provocan dificultad para mantener la lengua protruida durante más de 20 segundos (signo de impersistencia motora). Bradicinesia y rigidez. En los casos de comienzo juvenil es frecuente la presencia de bradicinesia y rigidez y de distonía y, a veces, mioclonías y crisis (variante de Westphal), siendo obligado en pacientes con aparente enfermedad de Parkinson de comienzo juvenil realizar un estudio genético molecular para descartar EH. Distonía. En fases avanzadas la corea puede ser sustituida por posturas distónicas afectando cuello, tronco o extremidades que dan lugar a contracturas e inmovilidad. Inestabilidad postural, disartria y disfagia. En fases avanzadas el lenguaje se hace ininteligible y la disfagia causa pérdida de peso y es frecuente la neumonía por aspiración como causa de muerte. Alteraciones de la motilidad ocular. Son muy frecuentes (75%), incluso en fases precoces de la EH, especialmente el

Trastornos psiquiátricos Hasta el 98% de los pacientes presentan anomalías neuropsiquátricas. Muchas veces constituyen el primer síntoma de la EH (15% como único síntoma y 25% adicional asociado a trastornos motores). Los más frecuentes son los cambios de personalidad y los trastornos afectivos incluyendo depresión (38%) y menos frecuentemente manía (10%), pero también pueden aparecer ilusiones y alucinaciones, paranoia y cuadros esquizofreniformes, agitación o apatía, alteración de la libido, inatención para seguir conversaciones, descuido del aseo personal y trastornos del sueño como somnolencia diurna e insomnio nocturno. Es muy frecuente la tendencia al suicidio (que puede llegar a ser hasta 4 veces superior a la de la población general), especialmente en personas solteras y sin hijos que viven solas y en pacientes con historia familiar de suicidio. Trastornos cognitivos Inicialmente consisten en alteración de memoria reciente y juicio, hasta desarrollar demencia que lleva a incapacidad para realizar las actividades de la vida diaria y a incontinencia urinaria y fecal. La demencia es de tipo “subcortical”, con predominio de bradifrenia (enlentecimiento del pensamiento), déficit de atención y de funciones ejecutivas (dificultades en la organización, planificación, establecimiento de prioridades, aprendizaje de errores, control de impulsos y resolución de problemas, con disminución del rendimiento laboral y del manejo de las finanzas; suelen ser el primer signo de afectación cognitiva) y ausencia de alteraciones corticales como afasia, apraxias y agnosias (lo que hace que inicialmente las puntuaciones del Mini Mental State Examination sean normales). Estas alteraciones se relacionan con disfunción del circuito estriatofrontal. Se trataría de una disfunción frontal con hiperactividad (como se ha podido comprobar mediante resonancia magnética –RM– funcional). Los test de fluidez verbal, el Symbol Digit Modalities Test y la prueba de interferencia Stroop suelen ser sensibles a los cambios precoces, ya que si bien existe una preservación de las praxias, fasias y gnosias, el lenguaje muestra una reducMedicine. 2015;11(74):4439-53

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ción de la fluencia, complejidad sintáctica y más raramente anomias y parafasias con comprensión conservada.

Neuropatología y neuroquímica El hallazgo anatomopatológico más característico en la EH es la atrofia de neoestriado (sobre todo de la cabeza del caudado), la cual presenta pérdida neuronal (fundamentalmente de neuronas espinosas medianas gabaérgicas) y gliosis. También se afectan neuronas grandes corticales, tálamo, sustancia negra reticulata, oliva superior, hipotálamo y núcleos cerebelosos profundos. Se termina observando una atrofia cortical global y, en menor grado, cerebelosa. En 1995 Hedreen et al. describieron que incluso en el estadio 0 (mínimas alteraciones clínicas pero sin cambios micro o macroscópicos, según las descripciones de VonSattel de año 1985), ya existían pequeños grupos de pérdida neuronal y astrocitosis (scattered islands) que se corresponden con estriasomas del estriado. Histológicamente, las neuronas afectadas presentan agregados proteínicos intranucleares e intracitoplasmáticos que contienen la proteína huntingtina mutada, ubiquitina y componentes proteosómicos que curiosamente son más abundantes en interneuronas que en neuronas espinosas (ver siguiente apartado). Las alteraciones neuroquímicas más importantes son la depleción de GABA, glutamato-descarboxilasa y acetilcolina en estriado, aunque también se han descrito cambios en las concentraciones de algunos neuropéptidos como encefalinas, sustancia P y enzima convertidora de angiotensina y disminución de receptores de GABA, benzodiazepinas y acetilcolina en caudado y putamen. Las neuronas no espinosas, que no contienen GABA, estarían relativamente preservadas, a diferencia de las espinosas que son las más afectadas y que sí lo contienen. Las primeras entre ellas que se pierden son las que proyectan al pálido externo, y posteriormente las que lo hacen a pálido interno y sustancia negra.

Patogenia La patogenia de la muerte neuronal en la EH es desconocida, aunque existen varias hipótesis. La más aceptada es la neurotóxica, según la cual el daño neuronal sería mediado por aminoácidos excitadores como glutamato y aspartato, por metabolitos endógenos del triptófano como el ácido quinolínico (capaz de producir lesiones histológicas similares a las de la EH en modelos experimentales) o por ambos. El ácido quinurénico, metabolito del triptófano que inhibe competitivamente los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) se ha encontrado disminuido (por déficit en su biosíntesis) en estriado y otras áreas cerebrales de pacientes con EH, dato que vincularía entre sí las 2 hipótesis previas. La espectroscopia por RM, técnica que permite la evaluación in vivo de diversas sustancias intracerebrales, ha mostrado un aumento de concentración de glutamato en estriado, lo que apoyaría las hipótesis excitotóxicas. 4442

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Otras hipótesis patogénicas alternativas incluyen el estrés oxidativo y alteraciones de la función mitocondrial, que se han encontrado en modelos de ratones transgénicos para la mutación de EH. En este sentido, al ácido 3-nitropropiónico (inhibidor irreversible del complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial) induce neurodegeneración en estriado, hipocampo y tálamo en modelos experimentales que replica las alteraciones histopatológicas y neuroquímicas de la EH.

Diagnóstico Se sospecha a partir del cuadro clínico compatible e historia familiar positiva (muchas veces difícil de obtener e incluso puede estar realmente ausente en un 6-8% de los pacientes con diagnóstico genético molecular confirmado). Tomografía computadorizada y resonancia magnética de cráneo Suelen ser normales en etapas precoces de la enfermedad, para mostrar posteriormente atrofia de la cabeza del núcleo caudado y aumento del índice bicaudado (hallazgo que se ha relacionado con las alteraciones psicomotoras y visuoespaciales de la enfermedad). Tomografías por emisión de fotón simple y de positrones Muestran una disminución del flujo sanguíneo y del metabolismo de glucosa en caudado tanto en sujetos sintomáticos como en algunos portadores genéticos asintomáticos. La tomografía por emisión de positrones (PET) también muestra pérdida de receptores postsinápticos D1 y D2 en estriado. Estudios de genética molecular. Permiten establecer el diagnóstico con una sensibilidad del 98,8% incluso en sujetos presintomáticos, si bien se exige en estos una valoración psiquiátrica previa.

Tratamiento No existe tratamiento curativo de la EH, recomendándose las siguientes medidas. Movimientos coreicos Si causan discapacidad pueden mejorarse utilizando depletores de dopamina (reserpina y tetrabenazina), bloqueantes de los receptores dopaminérgicos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos y neurolépticos atípicos), amantadina (antagonista del glutamato) y/o benzodiazepinas (clonazepam, diazepam, alprazolam). Bradicinesia y rigidez predominantes Pueden beneficiarse del tratamiento con levodopa (deben iniciarse con dosis bajas y aumentarse gradualmente, conociendo el riesgo de poder aumentar la corea, los cuadros alucinatorios o la confusión), amantadina (que también tiene efecto antiglutamatérgico) o agonistas dopaminérgicos, que al igual que levodopa pueden exacerbar la corea y la distonía e inducir cuadros alucinatorios y psicosis.

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Tratamiento de las alteraciones psiquiátricas Es sintomático, incluyendo antidepresivos, (especialmente inhibidores selectivos y no selectivos de la recaptación de serotonina, intentando evitar los antidepresivos tricíclicos por su efecto anticolinérgico) y neurolépticos (preferiblemente atípicos como quetiapina, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol) en caso de agitación y psicosis. Estrategias neuroprotectoras Incluyen la disminución de la transmisión glutamatérgica, la mejora del metabolismo energético mitocondrial (ubiquinona, L-acetil-carnitina) y el uso de agentes eliminadores de radicales libres. Hasta la fecha, ninguno ha logrado enlentecer el curso de la enfermedad, salvo con la minociclina (fármaco inhibidor de las caspasas), que parece que en etapas iniciales logra cierta mejoría con buena tolerancia. Otras medidas La palidotomía medial no ha demostrado eficacia. Los trasplantes neurales y la terapia génica están en fase experimental, si bien en algunos estudios se han descrito mejorías sostenidas en algunos pacientes tras trasplante de estriado fetal. Los anticolinesterásicos como rivastigmina en dosis de 6 mg/día han demostrado ser efectivos en la situación motora y mostrando una tendencia a mejorar la capacidad funcional y cognitiva, si bien estos datos se han obtenido con un estudio muy corto en número de pacientes. La posibilidad de realizar el diagnóstico presintomático mediante genética molecular es importante para el consejo genético e incluso para realizar fecundación selectiva en aquellas parejas que deseen tener hijos.

Trastornos parecidos a la enfermedad de Huntington En estudios genéticos, alrededor del 1% de los pacientes con EH clínicamente típica no son portadores de la mutación EH. Hasta la fecha se han descrito 4 trastornos parecidos a la EH (EHL) causados por otras mutaciones, cuyo tratamiento es sintomático: 1. EHL-1. Herencia dominante, se relaciona con inserción del nucleótido 192 en el gen de la proteína priónica del cromosoma 20. 2 EHL-2. Expansión CAG/CTG repetida en el gen junctofilina-3 del cromosoma 16. 3. EHL-3. Herencia recesiva ligada al cromosoma 4. 4. EHL-4. Enfermedad dominante con acoplamiento desconocido.

Enfermedad de Wilson Concepto, epidemiología y aspectos genéticos La EW20-26 o degeneración hepatolenticular es un trastorno metabólico caracterizado por acumulación de cobre en diversos tejidos, especialmente en hígado y cerebro, aunque

también en riñón, articulaciones y otros órganos. Su prevalencia oscila entre 1,7-3,0/105. Se transmite por herencia autosómica recesiva, por lo que solo es padecida por homocigotos, y la consanguinidad aumenta el riesgo de padecerla. La EW es causada por mutaciones del gen ATP7B, localizado en el cromosoma 13q14.3, que participa en una de las vías de excreción biliar del cobre (transporte del cobre para incorporarse a la apoceruloplasmina y excretarse por la bilis). La mutación más frecuente es la His1069Gln.

Etiopatogenia El único mecanismo de eliminación de cobre es la excreción biliar, siendo el tamaño de los depósitos hepáticos directamente proporcional a la cantidad de cobre excretado. El cobre es transportado en los hepatocitos por varias proteínas (transportador del cobre I, metalotioneínas I y II, metalochaperonas y ATP7B) y circula en el plasma formando parte de la composición de la proteína ceruloplasmina, aunque se ha comprobado que incluso en casos de aceruloplasminemia, la cantidad de cobre en los tejidos puede ser normal, lo que refuerza la hipótesis de que el transporte puede hacerse a través de la albúmina y de la histidina también. En la EW suele existir un déficit de ceruloplasmina plasmática (aunque este no ocurre en un 5-15% de pacientes) y una disminución de excreción biliar de cobre, lo que hace que este metal se acumule en tejidos. Inicialmente se acumula en el citosol de los hepatocitos y posteriormente en los lisosomas, produciéndose necrosis de células hepáticas (en relación con daño mitocondrial y alteración de la oxidación de lípidos), seguida de inflamación y fibrogénesis de estas, liberación de cobre a la circulación general y depósito de este en la mayoría de órganos. El cobre, en condiciones normales, forma parte de grupos enzimáticos, se ha relacionado con mecanismos excitatorios dependientes de los receptores glutamatérgicos, y también en lugares de unión al cobre en las proteínas priónicas y en la proteína precursora de amiloide. Los portadores de apolipoproteína (ApoE) épsilon-3 (la cual es capaz de unirse con alta afinidad a cobre) parecen estar relativamente protegidos de la toxicidad inducida por cobre.

Anatomía patológica Cerebro Macroscópicamente puede presentar aumento del tamaño ventricular en relación con la atrofia de los ganglios basales. También se pueden observar cavitaciones en lóbulos frontales, cápsula externa, putamen, tálamos, núcleo rojo, dentado o sustancia blanca. Se describe coloración parduzca del estriado, asociada a veces con la necrosis y cavitación. En otras ocasiones no hay cambios macroscópicos. Microscópicamente aparece pérdida neuronal y proliferación astrocitaria en caudado y putamen, y en menor grado en corteza cerebral y cerebelosa. Se han descrito 3 tipos de células anormales: los astrocitos de Alzheimer tipo I y II que tienen inmunorreactividad a la proteína glial fibrilar ácida (GFAP) y no son específicos de la enfermedad, si bien son Medicine. 2015;11(74):4439-53

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bastante característicos, sobre todo los de tipo II; y las llamadas células de Opalski (ovales, con citoplasma rosado y núcleo oscuro en tinción de Nissl) que presentan inmunorreactividad a la GFAP como los otros astrocitos, pero también inmunorreactividad a la metalotioneína. Hígado En etapas iniciales presentaría solo depósito de cobre junto con metalotioneina intracitoplasmática dentro de los hepatocitos, que se iría acumulando posteriormente en lisosomas. Esto se manifiesta en forma de vesículas dentro del hepatocito con cambios inflamatorios inespecíficos. En estadios intermedios, se observa necrosis hepática segmentaria con fibrosis septal, simulando una hepatitis aguda o una hepatitis crónica activa. En fases finales, presenta cambios correspondientes a una cirrosis postnecrótica multinodular con patrón micro o macronodular. El cobre se tiñe con rodamina, con plata de Timm o con ácido rubeánico.

Manifestaciones clínicas La enfermedad comienza en el adolescente o en el adulto joven (habitualmente por debajo de los 20 años). Generalmente los primeros síntomas se relacionan con disfunción hepática, no llegando a aparecer los síntomas neurológicos si se instaura precozmente el tratamiento. Manifestaciones neurológicas y psiquiátricas Temblor. Es el síntoma neurológico más frecuente (50% de casos), y puede ser de reposo, postural o cinético y de predominio proximal. El más común es un temblor grosero en miembros superiores de predominio proximal, llamado “aleteante”, relacionado con una afectación cerebelosa. Disartria. Se trata de otro síntoma frecuente. Puede ser hipocinética en relación con distonía o de tipo escandido en relación con afectación cerebelosa. Distonía. Suele existir distonía que afecta predominantemente a los músculos faciales, faríngeos y laríngeos, causando una postura fija de la boca que simula la risa sardónica, con pérdida de saliva por las comisuras bucales y disfonía. Más raramente puede haber afectación distónica de miembros. La disfagia y las alteraciones de la escritura manual no son infrecuentes.

tivo que les lleva a problemas de rendimiento escolar y laboral. Alteraciones psiquiátricas. Las más comunes incluyen alteraciones de la personalidad y de la conducta, trastornos afectivos (depresión en un 20-30% de los casos, en ocasiones con ideación suicida), cuadros psicóticos, y más raramente ansiedad y disminución de inhibición sexual. Síntomas y signos no neurológicos Afectación hepática. Puede oscilar entre el aumento de enzimas hepáticas y la cirrosis con sus complicaciones típicas. En muchas ocasiones la disfunción hepática es asintomática, siendo también frecuentes las presentaciones como hepatitis aguda transitoria y hepatitis crónica activa. Afectación ocular. La más característica es la presencia del anillo de Kayser-Fleischer, de coloración parduzca, en los bordes corneales. Se debe a depósitos de cobre en la membrana de Descemet de la córnea. En muchas ocasiones no es visible a menos que se examine con lámpara de hendidura. Está presente casi en el 100% de los casos, cuando hay manifestaciones extrahepáticas, pero puede no aparecer si la enfermedad está limitada al hígado. Surge en el 95% de los pacientes con síntomas neurológicos, en el 50-60% de los pacientes sin afectación neurológica y en el 10% de sujetos asintomáticos. No obstante, su presencia no es patognomónica de la EW, ya que también se han descrito anillos similares en la cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, atresia biliar parcial, cirrosis e ictericia colestásica crónica. Otra alteración ocular frecuente es la presencia de cataratas “en girasol” que desaparecen de forma rápida una vez instaurado el tratamiento. Otras alteraciones. También pueden aparecer alteraciones musculoesqueléticas (raquitismo vitamina D-resistente, osteoporosis, osteomalacia, artritis, calcificaciones articulares, etc.), hematológicas (anemia hemolítica Coombs-negativa), renales (tubulopatía con aminoaciduria, síndrome de Fanconi), cutáneas (hiperpigmentación en piernas), cardiacas (arritmias, alteraciones electrocardiográficas, insuficiencia cardiaca, hipertrofia con fibrosis intersticial, esclerosis de pequeños vasos o miocarditis focal, etc.) y endocrinológicas (la más frecuente es la ginecomastia).

Diagnóstico Parkinsonismo. Algunos pacientes presentan un cuadro rígido-acinético indistinguible de la enfermedad de Parkinson de comienzo juvenil. Alteraciones de la marcha. Son frecuentes y se relacionan con una combinación de parkinsonismo y de síntomas cerebelosos. Es muy rara la aparición de corea, tics, mioclonías, convulsiones y períodos de coma de causa no aclarada. Déficit cognitivo. Aunque la presencia de demencia evidente no es usual, los pacientes suelen tener déficit intelec4444

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Sospecha clínica El diagnóstico de EW requiere un alto índice de sospecha clínica, teniendo en cuenta que las manifestaciones clínicas son inespecíficas. En pacientes con cuadro parkinsoniano de comienzo precoz debe plantearse la posibilidad de dicha enfermedad, y por tanto buscarse el anillo de Kayser-Fleischer y determinar cobre urinario y sérico y ceruloplasmina sérica. Algunos datos que deben llevar a descartar la EW son los siguientes: enfermedad hepática en menores de 40 años, so-

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bre todo si la serología vírica es negativa, hay cirrosis o fallo hepático agudo; presencia de cualquier trastorno del movimiento, incluida la ataxia, en pacientes menores de 50 años y alteraciones del comportamiento en menores de 50 años.

Tratamiento

Alteraciones analíticas Suele haber alteraciones en las pruebas de función hepática y aminoaciduria, así como hipocupremia, hipercupruria (más de 100 μg/día, puede ocurrir también en hepatitis aguda de otras etiologías y síndromes colestásicos) y disminución de niveles séricos de ceruloplasmina (menos de 20 mg/dl, que también pueden estar disminuidos en pacientes con malabsorción intestinal).

Dieta pobre en cobre Debe prohibirse el hígado y restringir la ingesta de mejillones, nueces, chocolate y setas.

Biopsia hepática El dato más específico para el diagnóstico es el aumento de concentración hepática de cobre (más de 250 μg/g de tejido seco, siendo lo normal entre 15 y 55 μg/g). Puede estar aumentado también en síndromes colestásicos). La obtención del tejido se puede hacer mediante biopsia percutánea. Estudios isotópicos La medición de la incorporación de cobre radiactivo a la ceruloplasmina se encuentra alterada en pacientes con EW, sobre todo en el segundo pico de elevación sérica, que ocurre durante las siguientes 48 horas de la administración oral, y que depende de su incorporación a la ceruloplasmina recién sintetizada (esta elevación sí estaría presente en otras patologías hepáticas). Análisis del líquido cefalorraquídeo La determinación de cobre en líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser útil en determinados casos. Pruebas de neuroimagen La tomografía computadorizada y la RM de cráneo pueden ser normales o presentar áreas hipodensas o hipointensas en putamen, núcleos talámicos ventral y lateral, sustancia blanca subcortical, lámina cuadrigémina y caudado; atrofia cortical y de tronco cerebral. La hipointensidad en T2 está en relación con el efecto paramagnético del cobre, pudiéndose observar también en otras enfermedades de depósito por hierro o manganeso. La RM es patológica en el 60% de los pacientes con síntomas neurológicos y en el 19% de los sujetos asintomáticos. Un hallazgo infrecuente aunque típico de RM es la “cara de oso panda gigante”. La tomografía por emisión de fotón simple (SPECT) con 123I-beta-CIT o con 123IBZM muestra disminución de la captación en estriado. La RM espectroscópica revela una disminución de N-acetilaspartato, N-acetilaspartilglutamato y de colina. Estudio familiar Es importante cuando se diagnostica un paciente examinar a los hermanos, incluyendo el haplotipo del ADN, para realizar el diagnóstico precoz de estos. Esta técnica permite además distinguir entre homo y heterocigotos y es la empleada para hacer el diagnóstico prenatal.

Incluye las siguientes medidas, que deben aplicarse durante toda la vida del paciente.

Zinc Disminuye la absorción intestinal de cobre por formación de sulfuro de cobre, bloqueo del transporte de cobre por los enterocitos e inducción de formación de metalotioneína en las células intestinales, que se une al cobre dietético eliminándolo. Se utiliza en forma de sulfato, acetato o gluconato de zinc o zinc-histidina en dosis de 45-250 mg/día dividida en 3 dosis, debiendo administrarse al menos con 1 hora de diferencia de comidas y bebidas. Suele tolerarse bien, aunque puede causar irritación gástrica en un 5-10% de los pacientes, y anemia microcítica, ya que interfiere con el metabolismo del hierro. Raramente produce efectos secundarios neurológicos y puede usarse en el embarazo, con disminución de dosis. Tetratiomolibdato de amonio Forma un complejo tripartito con proteínas y cobre, tanto a nivel intestinal si se administra junto a las comidas (evitando la absorción intestinal de cobre) como en sangre si se administra fuera de las comidas (evitando la captación celular de cobre). Se administra en dosis de 120 mg/día (20 mg con cada comida y 60 mg a la hora de acostarse) durante 8 semanas junto con zinc. Se aconseja especialmente al inicio de la enfermedad o en caso de aparición de síntomas neurológicos agudos, debido a la rapidez de su acción. Se han descrito pocos efectos secundarios y parece mejor que trientina en combinación con zinc. Hay riesgo de depresión de médula ósea y podría interferir en el crecimiento óseo, por lo que debería usarse con precaución en niños y adolescentes. Agentes quelantes Penicilamina. Se utiliza en dosis iniciales de 1-1,5 g/día repartida en 2-4 tomas, con un mantenimiento de 0,5-1 g/día tras conseguir beneficio clínico. Su mecanismo de acción consiste en que forma complejos con el cobre, que se eliminan por la orina, y es posible que induzca también la síntesis de la metalotioneína, proteína hepática que liga el cobre formando complejos no tóxicos. Se han descrito como efectos tóxicos hipersensibilidad (20-25%), síndrome nefrótico, síndrome de Goodpasture, síndromes similares a lupus eritematoso y miastenia, poliartritis, trombopenia, neuritis óptica, etc.; debe asociarse piridoxina en dosis de 25 mg/día y no debe utilizarse nunca como tratamiento inicial en pacientes con síntomas neurológicos, pues puede causar empeoramiento de estos en el 50% de los casos. Algunas de estas complicaciones son tardías, por Medicine. 2015;11(74):4439-53

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

lo que se debe seguir de forma permanente al paciente en tratamiento con este fármaco. Trietilentetramina o trientina. Dosis iniciales de 1,0-1,25 g/día. Tiene los mismos efectos secundarios que la penicilamina, aunque estos son menos frecuentes; además de proteinuria en un 2-5% de los casos; puede empeorar los síntomas neurológicos en el 20% de los pacientes y en ratas es teratogénico. La respuesta al tratamiento se debe monitorizar periódicamente repitiendo las determinaciones de cobre en orina de 24 horas. Recomendaciones terapéuticas Las recomendaciones terapéuticas (por orden de elección) dependen de la situación del paciente en el momento del diagnóstico de la EW. Pacientes presintomáticos y embarazadas. Se indica la administración de zinc o trientine. Pacientes con afectación hepática. Las pautas a seguir son las siguientes. Si existe elevación de transaminasas asintomática: zinc o trientine; en la insuficiencia hepática leve-moderada: trientine más zinc o penicilamina más zinc y en los casos graves: trasplante hepático. Pacientes con síntomas neurológicos. Tetratiomolibdato más zinc; zinc o trientine más zinc. Terapia de mantenimiento. Independientemente del comienzo y tras terapia de choque se recomienda zinc, incluidos casos presintomáticos, embarazadas y niños. Trasplante hepático. Indicado en casos en los que las manifestaciones hepáticas sean predominantes y graves, considerando marcador de éxito de la cirugía la desaparición del anillo de Kayser-Fleischer. Indicado también si los síntomas neurológicos no mejoran con los tratamientos existentes, teniendo en cuenta que cuanto más instaurados estén estos es más difícil su reversibilidad. Terapias génicas. Puesto que se trata de una enfermedad monogénica, sería una buena candidata. El método consistiría en la introducción mediante vector de un gen que una vez incorporado al genoma fuera capaz, al expresarse, de modificar la molécula patológica. Se ha ensayado un modelo de rata llamada Long Evans Cinnamon, a la que se le ha extraído gran parte del gen ATP7B de modo que no se produce la proteína, con resultados que parecen prometedores.

Corea de Sydenham y otras coreas parainfecciosas, infecciosas o inflamatorias Corea de Sydenham Es un cuadro de corea agudo que aparece generalmente en edad infantil y se relaciona con fiebre reumática y otras com4446

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plicaciones de esta2-5 (se considera como un criterio mayor de fiebre reumática). En un estudio retrospectivo de 290 niños con fiebre reumática, el 30% presentó corea de Sydenham. Los movimientos coreicos suelen ser generalizados, aunque en el 20% de los casos pueden adoptar un patrón de hemicorea. Suelen acompañarse de disforia, inquietud, irritabilidad y síntomas obsesivo-compulsivos. El diagnóstico se realiza por el cuadro clínico, la exclusión de otras causas de corea y el antecedente de fiebre reumática. No hay datos de laboratorio específicos, si bien en la RM puede observarse un aumento de tamaño de los ganglios basales o cambios sugerentes de vasculitis, y en sangre y en LCR se han descrito anticuerpos antiganglios basales. El cuadro clínico suele ser recortado, no durando más de 6 meses, aunque puede ser recurrente hasta en un 20% de los casos. En cuanto al tratamiento, no suele ser necesario el uso de neurolépticos, aunque puede ser eficaz un ciclo corto con pimozide o haloperidol. El ácido valproico, carbamazepina, los corticosteroides y el tratamiento antibiótico pueden ser útiles. Otras infecciones en las que se ha descrito corea demorada autoinmune son la tos ferina, la varicela, la enfermedad del suero inducida por toxoide tetánico, etc.

Hemicorea-hemibalismo Se caracteriza por movimientos aleteantes de los miembros de un lado del cuerpo, con predominio de afectación de la musculatura proximal2-5. La causa suele ser una lesión del núcleo subtalámico de Luys contralateral o de sus conexiones, que generalmente es de causa vascular (infarto o hemorragia), aunque se han descrito casos secundarios a tumores, trastornos metabólicos y otras etiologías (tabla 1). Los movimientos disminuyen durante el sueño, y a veces son tan violentos que pueden llegar a causar la muerte por agotamiento, si bien suelen disminuir (dependiendo de la causa) con el paso del tiempo. El tratamiento de elección sintomático son los neurolépticos, incluyendo los atípicos, y/o los depletores presinápticos de dopamina (reserpina y tetrabenazina, utilidad limitada por poder causar hipotensión ortostática). En casos graves puede estar indicada la palidotomía o la estimulación palidal.

Corea senil Se caracteriza por un cuadro de corea generalizado de predominio orolinguomasticatorio, similar al que aparece en al EH, de comienzo insidioso, que no se acompaña de demencia, trastornos psiquiátricos, ni herencia familiar2-5. La neuropatología es similar a la de la EH, por lo que se ha sugerido que sería una forma de comienzo tardío de esta última.

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (III): SÍNDROMES COREICOS Y DISTONÍA

La etiología no siempre es evidente, aunque se han descrito casos secundarios a síndrome antifosfolípido, hipocalcemia, discinesia tardía y enfermedad de Fahr.

Corea familiar benigna Síndrome heterogéneo caracterizado por la aparición en etapas precoces de la vida de corea no progresiva (incluso puede mejorar en la adolescencia o juventud) con afectación relativa de comportamiento y de cognición2,5. El comienzo suele ocurrir en la primera década de la vida, y puede asociarse a retraso motor, alteración cognitiva, disartria y distonía. En algunos casos con herencia autosómica dominante se han encontrado mutaciones en el gen TITF-1 del cromosoma 14. Neuropatológicamente se caracteriza por astrocitosis inespecífica en globo pálido, tálamo, hipocampo y sustancia gris periacueductal. El tratamiento es sintomático.

Otras causas de corea A continuación enumeramos otras causas de corea6: 1. Neuroacantocitosis. Es la segunda causa de corea genética tras la EH. El nombre deriva de la presencia de acantocitos (eritrocitos con proyecciones espiculares) en las preparaciones de sangre fresca. Dentro de este se incluirían 3 entidades: la corea-acantocitosis o síndrome de Levine-Critchley, el síndrome de McLeod y la abetalipoproteinemia. 2. Discinesias paroxísticas hereditarias. 3. Ataxias espinocerebelosas tipo 3 y 17 y atrofia dentatorrubropalidoluysiana. 4. Ataxia-telangiectasia. 5. Enfermedades secundarias a depósito de hierro en el cerebro: neuroferrinopatía, neurodegeneración asociada a la pantotenatocinasa (enfermedad de Hallervorden-Spatz), síndrome HARP, aceruloplasminemia, síndrome de Kayak (relacionado con mutaciones de las fosfolipasas) y hemocromatosis. 6. Enfermedades neurocutáneas: esclerosis tuberosa y xeroderma pigmentoso. 7. Enfermedades metabólicas y endocrinológicas que cursan con corea: enfermedad de Lesch-Nyham, hiperalaninemia, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Fahr, hipomagnesemia, degeneración hepatolenticular adquirida, hipoglucemias prolongadas o repetitivas, hiperglucemia no cetósica, hipertiroidismo, hipocalcemia, hipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo, ictericia neonatal, beriberi, pelagra y déficit de vitamina B12 en la infancia. Otras coreas dentro de este apartado serían las gravídicas y las que se producen con el empleo de anticonceptivos orales, por la influencia estroprogestágena, parece que o bien relacionado con una reactivación de una corea de Sydenham y según otros autores secundaria a la presencia de anticuerpos antiganglios basales. 8. Coreas secundarias a enfermedades autoinmunes: entre el 1-2% de los casos de lupus o síndrome antifosfolípido primario, en otros cuadros vasculíticos autoinmunes, en el contexto de síndromes paraneoplásicos.

Discinesias tardías o síndromes tardíos Etiología Las discinesias o síndromes tardíos1,2,4,26-28 son el efecto secundario más temido de los neurolépticos, aunque pueden ser también causadas por muchos otros fármacos como ortopramidas y benzamidas sustituidas (metoclopramida, clebopride, veralipride, etc.) y antagonistas del calcio (flunarizinacinarizina). El término “tardío” suele implicar la persistencia del cuadro. Son factores de riesgo para padecerlas el sexo femenino y la edad avanzada (excepto en distonía tardía), la exposición prolongada y dosis altas del fármaco responsable, tipo de neuroléptico y, posiblemente, la asociación de anticolinérgicos al neuroléptico, aunque esto último está discutido. La discinesia puede ser desencadenada por supresión brusca de la medicación.

Clínica Según el tipo de movimiento involuntario se distinguen varias clases de síndromes tardíos. Forma clásica, orofacial u oro-buco-linguomasticatoria Se caracteriza por movimientos coreicos típicos en la cara, especialmente en la parte inferior (al contrario de lo que sucede en la EH), como protrusión-retracción lingual, apertura-cierre bucal, masticación, succión, etc.). Discinesia tardía de miembros Caracterizada por movimientos coreicos que suelen afectar a porciones distales de los miembros. Distonía tardía Los movimientos anormales son de características distónicas. Suelen afectar al cuello (tortícolis) y al tronco, y más raramente son generalizadas o de miembros. La distonía tardía es más frecuente en jóvenes y tiene mal pronóstico y escasa respuesta al tratamiento. Otros tipos Se han descrito otros trastornos del movimiento tardíos inducidos por fármacos, incluyendo tics, acatisia, temblor postural, y el llamado síndrome de emergencia por supresión que sucede en niños tras eliminar bruscamente un tratamiento con neurolépticos y que se caracteriza por distintos tipos de movimientos anormales (corea, atetosis, mioclonías y balismo), los cuales desaparecen al reintroducir el fármaco.

Fisiopatología Se ha sugerido durante mucho tiempo la hipótesis de la hipersensibilidad inducida por la denervación de receptores dopaminérgicos (de hecho en SPECT con marcadores dopaminérgicos se ha descrito un aumento de la regulación de los receptores dopaminérgicos), aunque también se ha sugerido la implicación del estrés oxidativo y de la apoptosis y los facMedicine. 2015;11(74):4439-53

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

tores genéticos como los polimorfismos del gen receptor de la dopamina D3 y del gen receptor de la serotonina 5-HT1C.

Tratamiento El mejor tratamiento de las discinesias tardías es la profilaxis, que consiste en evitar el uso de los medicamentos responsables si no están claramente indicados, así como utilizar estos en la dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible. Asimismo se debe evitar asociar anticolinérgicos al neuroléptico, ya que podrían aumentar el riesgo de discinesia tardía. El uso de neurolépticos con alta afinidad por receptores dopaminérgicos D3 o D4, como la clozapina, parece disminuir dicho riesgo. Los tratamientos de la discinesia tardía clásica incluyen antagonistas dopaminérgicos directos e indirectos (depletores de dopamina como reserpina y tetrabenazina), agonistas dopaminérgicos en dosis bajas, agonistas colinérgicos y GABA-érgicos, amantadine, etc. La distonía tardía es de mal pronóstico y de manejo muy difícil, aunque algunos pacientes se benefician con tetrabenazina y anticolinérgicos (estos últimos están contraindicados en las formas clásicas de discinesia tardía). La infiltración con toxina botulínica puede ser de utilidad en casos con afectación de párpados o músculos del cuello.

Distonías Concepto y clasificación Las distonías4,29-41 se definen como movimientos involuntarios de torsión con contracción mantenida (postura distónica) o breve (movimiento distónico). Pueden presentarse en reposo o durante una acción voluntaria (distonía de acción), y se deben a una contracción simultánea de agonista y antagonista. Suelen relacionarse con lesiones o alteraciones funcionales del estriado. Desde el punto de vista clínico pueden clasificarse en distintos grupos como puede observarse en la tabla 2. TABLA 2

Clasificación de las distonías A. Generalizadas (el prototipo es la distonía de torsión idiopática) B. Segmentarias (afectan a varios músculos de 2 o más áreas corporales; un ejemplo es la asociación de distonía oromandibular y blefarospasmo, que se conoce como síndrome de Meige) C. Focales (afectan a un único músculo o grupo muscular) 1. Distonías craneales (blefarospasmo, distonía oromandibular, distonía laríngea o disfonía espasmódica, distonía faríngea) 2. Distonía cervical (tortícolis, laterocolis, anterocolis, retrocolis) 3. Distonía de tronco (p. ej. tortipelvis) 4. Distonía de miembros 5. Calambre del escribiente y otras distonías ocupacionales D. Multifocales (afectan zonas del cuerpo no contiguas) E. Hemidistonía (afectación de un hemicuerpo)

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Un rasgo característico de las distonías es su respuesta a trucos sensitivos o gestos antagonistas, que es la mejoría o desaparición de la distonía con maniobras como tocarse el cuello en la distonía cervical, tocar el antebrazo durante la escritura en la distonía del escribiente o colocarse el dedo delante de los labios en la distonía oromandibular. En muchos casos la distonía se acompaña de “espasmos” más rápidos que simulan temblor (temblor distónico). Las distonías de torsión comprenden un grupo de enfermedades en las que los movimientos involuntarios característicos son los espasmos de torsión. Desde el punto de vista etiológico, las distonías pueden ser primarias (la distonía es el único signo, pueden ser esporádicas o hereditarias) o secundarias (asociadas con una etiología definida o con otras alteraciones neurológicas –tabla 3–). También se admite el término distonía-plus para referirse a lo que antes se consideraban variantes de las distonías primarias, en las que tampoco se ha logrado demostrar otras alteraciones asociadas a cambios degenerativos en el sistema nervioso, y que incluirían la distonía sensible a levodopa, el síndrome distoníamioclonía y el síndrome distonía-parkinsonismo de inicio rápido. Se han descrito 23 formas genéticas de distonía primaria (DYT1-DYT23), de las cuales solo está disponible para el diagnóstico comercial la DYT1 y de la DYT5 (tabla 4).

Manifestaciones clínicas Distonías generalizadas La edad de comienzo de las distonías generalizadas sigue una distribución bimodal, con picos a los 9 (precoz) y a los 45 años (tardía). Su prevalencia oscila entre 0,85 y 6,7/105, siendo especialmente elevada en judíos ashkenazi. Las distonías de comienzo precoz suelen iniciarse por la pierna o menos frecuentemente por el brazo, afectándose de forma sucesiva los músculos de las otras extremidades y los músculos axiales (en un promedio de 5 años). La afectación de las piernas causa alteraciones de la marcha. Las distonías generalizadas de comienzo tardío suelen iniciarse por los músculos craneales y raramente afectan la pierna. Distonías focales Las distonías focales suelen comenzar en la edad adulta, y su prevalencia oscila entre 6 y 225/105, siendo las más frecuentes las cervicales. Es raro que las distonías de comienzo focal en el adulto se generalicen. Blefarospasmo. Es una distonía focal que afecta a los músculos orbicularis oculi, suele iniciarse con aumento de parpadeo y posteriormente con espasmos que provocan un cierre involuntario de los párpados, pudiendo llegar a causar ceguera funcional. Los pacientes suelen tener irritabilidad y sensación de cuerpo extraño, por lo que en muchas ocasiones consultan primero al oftalmólogo. El blefarospasmo aumenta por exposición a luz brillante y durante las situaciones de estrés emocional.

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (III): SÍNDROMES COREICOS Y DISTONÍA TABLA 3

Clasificación etiológica de la distonía A- Distonía de torsión primaria 1. Hereditaria Formas genéticas de distonía (tabla 4) Distonía sensible a levodopa (mutaciones GCHI o DYT5, mutación de la tirosina-hidroxilasa y otros estados de déficit de biopterina) Enfermedad de Lubag (distonía parkinsonismo ligada a X o DYT3) Distonía con respuesta a agonista dopaminérgico debida a déficit de decarboxilasa Distonía mioclónica autosómica dominante Distonías paroxísticas cinesigénica y no cinesigénica Distonía-paraplejía amiotrófica familiar 2. Esporádica o idiopática B. Distonía secundaria o sintomática 1. Asociada a otras enfermedades neurológicas Enfermedad de Wilson Enfermedad de Huntington Parkinsonismos (enfermedad de Parkinson, parkinsonismo juvenil, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración corticobasal)

Metabolismo lipídico (leucodistrofia metacromática, ceroidolipofuscinosis, histiocitosis “azul marino”, gangliosidosis GM1 y GM2, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, lipidosis distónica) Otros (enfermedad de Leigh, enfermedad de Leber y otras encefalopatías mitocondriales, síndrome de Lesch-Nyhan, déficit de isomerasa de triosafosfato, déficit de vitamina E) 3. Asociada a causas específicas conocidas Hipoxia perinatal y kernicterus; encefalopatía hipóxico-isquémica Infecciones (encefalitis viral, encefalitis letárgica, tuberculosis, síndrome de Reye, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, sida) Encefalitis paraneoplásica de tronco Traumatismos craneales y cervicales Traumatismos periféricos con atrofia de Sudeck Subluxación atloaxoidea y plagiocefalia Infarto y hemorragia cerebral, arteritis, migraña Malformaciones arteriovenosas Tumores cerebrales Mielinólisis central pontina Ectopia cerebelosa y siringomielia

Degeneraciones palidales progresivas

Necrosis estriatal bilateral

Enfermedad de Hallervorden-Spatz

Tóxicos (manganeso, monóxido y disulfuro de carbono, metano, veneno de avispa)

Enfermedad de Machado-Joseph y otros tipos de degeneraciones espinocerebelosas (SCA) Atrofia dentado-rubro-pálido-luysiana (DRPLA) Ataxia-teleangiectasia

Fármacos (levodopa, bromocriptina, neurolépticos, etc.)1,25 Post-talamotomía Síndrome antifosfolípido primario

Esclerosis múltiple

4. Psicogénica

Neuroacantocitosis

5. Pseudodistonía

Síndrome de Rett

Subluxación atloaxoidea

Enfermedad de inclusiones intraneuronales

Siringomielia

Necrosis estriatal bilateral infantil

Malformación de Arnold-Chiari

Calcificación familiar de ganglios basales (enfermedad de Fahr)

Parálisis del IV par

Amiotrofia distónica

Tortícolis vestibular

Distonía mioclónica con malformaciones nasales

Masas de fosa posterior y de tejidos blandos

Distonía asociada a sordera neural

Tortícolis postural congénito

Enfermedades mitocondriales (MERFF, MELAS, enfermedad de Leber)

Hernia discal cervical

2. Asociada a trastornos metabólicos Metabolismo de aminoácidos (aciduria glutárica tipo I, acidemia metilmalónica, homocistinuria, enfermedad de Hartnup, tirosinosis)

Síndrome de Klippel-Feil Hernia de hiato (síndrome de Sandifer) Síndrome de persona rígida

Fuente: citas 27-30 y 38.

Distonía oromandibular. Se caracteriza por movimientos involuntarios que afectan a la musculatura masticatoria, lingual y faríngea, causando dificultades en el habla y la deglución. Puede asociarse a blefarospasmo (síndrome de Meige) o a distonía cervical. Puede producirse en cierre o más infrecuentemente en apertura. Distonía laríngea o disfonía espasmódica. Afecta a los músculos de la laringe, bien causando aducción (con voz “estrangulada”) o menos frecuentemente abducción (con voz susurrante y escape de aire) de estos. Distonía cervical. Afecta a músculos de cuello y hombros. Dependiendo de la dirección de los movimientos o posturas distónicas se habla de tortícolis, laterocolis, retrocolis o anterocolis. Es muy frecuente la asociación de dolor. Distonía de las extremidades. Origina movimientos o posturas de torsión de las mismas, que en muchas ocasiones se

acompañan de “temblor distónico”. Los movimientos pueden aumentar o disminuir durante la actividad con la parte afectada. Distonías ocupacionales. Son distonías focales que se producen durante una actividad específica, muchas veces en relación con una profesión (escritura, tocar instrumentos musicales como guitarra, violín o trompeta, jugar al golf, etc.). En pacientes con distonía grave de la escritura suelen desarrollarse los mismos síntomas en la mano no dominante cuando aprenden a escribir con esta. Hemidistonía. La afectación distónica de la extremidad superior e inferior ipsilateral (con o sin afectación de la cara) obliga a descartar una lesión estructural de sistema nervioso central). Existen otras distonías focales muy infrecuentes que afectan a otras áreas, como los músculos auriculares o el abdomen (síndrome de la “danza del vientre”) y otras discinesias que Medicine. 2015;11(74):4439-53

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V) TABLA 4

Formas genéticas de distonía monogénica Locus

Cromosoma/mutación/producto genético

Herencia

DYT1/TOR1A

9q34/deleción CAG/anomalías en la proteína de unión a ATP (torsina A)

AD penetrancia de 30-40%

Distonía de inicio precoz

DYT2

Desconocidos

AR

Distonía autosómica recesiva Inicio infantil, generalizada o segmentaria en gitanos

DYT3/TAF1

Xq13.1/desconocidos/anomalías en la proteína TAF, que junto con la TATA binding protein constituye el factor de transcripción TFIID

XR

Enfermedad de Lubag

Distonía segmentaria progresiva con parkinsonismo, predominante en varones de isla Panay (Filipinas). Mala respuesta a medicación. Inicio en la 5ª década, con supervivencia de 10-12 años

DYT4/ TUBB4A

19p13.3/anomalías en beta-tubulinas, que intervienen en el ensamblaje de microtúbulos

AD

Disfonía espasmódica

Disfonía susurrante, descrita en una familia australiana

DYT5a/ DYT14/GCH1

14q22.1-q22.2/locus GCH1/mutaciones en el gen ciclohidrolasa GTP-1

AD

Distonía-parkinsonismo con respuesta a levodopa

Distonía con o sin parkinsonismo, respuesta espectacular a levodopa. Muchas veces se diagnostica erróneamente de distonía primaria o parálisis cerebral

DYT5b

11p15.5/mutaciones en el gen tirosina-hidroxilasa/ alteraciones en el metabolismo de la tetrahidrobiopterina (cofactor de tirosina-hidroxilasa)

AR

Síndrome de Segawa

Distonía con o sin parkinsonismo; variación diurna con empeoramiento de los síntomas por la noche, buena respuesta a levodopa. Muchas veces se diagnostica erróneamente de distonía primaria o parálisis cerebral

DYT6

8p11,21/THAP, se colocaliza con una proteína de respuesta a apoptosis

AD

Distonía de aparición en la adolescencia (familias menonitas)

Distonía segmentaria, combinación de extremidades, cervical y craneal

DYT7

18p/desconocido

AD

Distonía focal, familia alemana

Aparición adulta con distonía cervical, de extremidades, disfonía o blefarospasmo

DYT8

2q35/desconocido

AD

Coreoatetosis paroxística no cinesigénica

Episodios de distonía o de coreoatetosis no precipitada por ejercicio o actividad (paroxística no cinesigénica)

DYT9/DYT17/

1p34,2/SLC2A1 (solute carrier family 2, member 1 (principal transportador de glucosa)

AD

Coreoatetosis paroxística con espasticidad y ataxia

Episodios de distonía, diplopía y parestesias, con paraplejía espástica entre ataques

DYT 10

16p11.2q12.1/PKC//proteína transmembrana rica en prolina 2

AD

Coreoatetosis paroxística cinesigénica

Coreoatetosis episódica y distonía debida a ejercicio/actividad

DYT 11

7q21.3/mutación genética épsilon-sarcoglicano (en algunas familias se identificaron cambios sin sentido en gen del receptor D2 en 11q23 y mutación por deleción nueva de 18 pares de bases en gen DYT1)

AD

Distonía mioclónica

Sacudidas mioclónicas asociadas con características variables de distonía, buena respuesta al alcohol. Comienzo en 2ª década

DYT 12

19q13.31/ATP1A3 (subunidad alfa-3 de la ATPasa, transportadora de Na+//K+)

AD

Distonía-parkinsonismo de aparición rápida

Aparición de distonía y parkinsonismo con disartria o disfagia en el curso de días o meses. Inicio en adolescencia y edad adulta joven. Mala respuesta a dopaminérgicos a pesar de disminución de homovanílico en LCR

DYT 13

1p36.13-36.32/desconocido

AD

Distonía multifocal y segmentaria

Distonía segmentaria de aparición temprana en adultos con distonía cervical, craneal y del brazo

DYT15

18p11/desconocido

AD

Distonía mioclónica

Sacudidas mioclónicas asociadas a distonía. Inicio en edad infantlil

DYT16

2q31.2/PPKRA (proteína cinasa activada que media efectos de interferón en respuesta a infecciones virales)

AR

Distonía-parkinsonismo de comienzo precoz

Distonía-parkinsonismo de comienzo precoz

DYT17

20p11.2-q13.12/desconocido

AR

Distonía generalizada de inicio focal (tortícolis) en la 2ª década

DYT21

2q14.3-q21.3/desconocido

AD

Distonía multifocal, segmentaria o generalizada de inicio tardío (17-42 años)

DYT23/DYT24

11p14.2/anoctamina 3 (ANO3)/codifica canal de cloro con puerta de Ca+2+

AD

Distonía craneocervical de inicio entre los 19 y 39 años

DYT25

18p11.22-p11.21/GNAL (guanine nucleotide binding protein-(G protein), se acopla a receptores dopaminérgicos D1 y de adenosinaA2A

Casos esporádicos

Distonía craneocervical de inicio en la 5ª década

DYT18

Designación

Características clínicas Comienzo en la infancia, inicio en extremidad con progresión a distonía generalizada; típica de judíos ashkenazi

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; LCR: líquido cefalorraquídeo; XR: recesiva ligada a X. Fuente: Gene Database.

pudieran ser distonías basándose en su mejoría con trucos o su respuesta a la toxina botulínica, como es el caso del temblor de la escritura o la tartamudez. Aunque raras, se han descrito formas familiares con distintos tipos de distonía focal.

Fisiopatología La fisiopatología de las distonías no es bien conocida, aunque los siguientes datos sugieren una implicación de los ganglios basales y del sistema dopaminérgico. 4450

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En las distonías primarias no se han descrito alteraciones neuropatológicas ni neuroquímicas características, si bien se supone que el sistema dopaminérgico puede estar implicado, basándose en el desarrollo de distonías agudas y tardías inducidas por fármacos bloqueantes dopaminérgicos, la asociación frecuente de algunas distonías con enfermedad de Parkinson y la existencia de distonía con respuesta a levodopa. La primera evidencia de que la distonía es un trastorno de los ganglios basales se obtuvo a través de los trabajos de Marsden et al. en 1985, en los que se describía la asociación de hemidistonía a lesiones estructurales de los ganglios basales contralaterales.

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (III): SÍNDROMES COREICOS Y DISTONÍA

Estudios con PET y RM funcional han mostrado una asociación de la distonía con actividad anormal en la corteza motora primaria, área motora suplementaria, cerebelo y ganglios basales. Los estudios electrofisiológicos en distonía muestran anomalías en la recuperación del reflejo de parpadeo y de los reflejos exteroceptivos, sugiriendo una pérdida de los mecanismos centrales inhibidores. Los registros intraoperatorios con microelectrodos en pacientes distónicos han mostrado alteraciones en el patrón de descarga neuronal de las neuronas del pálido medial.

Métodos diagnósticos El diagnóstico de la distonía se realiza fundamentalmente por la historia y la exploración clínica. En los pacientes con sospecha de distonía primaria de comienzo precoz debe realizarse estudio del gen DYT1. Hay que tener en cuenta que una distonía focal puede ser el inicio de otras enfermedades como algunas ataxias hereditarias, la enfermedad de Parkinson, la de Hallervorden Spatz, neuroacantocitosis, EW o de una distonía generalizada. Para el diagnóstico de distonías secundarias deben realizarse las pruebas oportunas a partir de la evaluación clínica que incluyen las siguientes. Pruebas diagnósticas básicas para realizar en la mayoría de los pacientes Son las siguientes: 1. Sangre y orina : hemograma, frotis para acantocitos, cobre sérico y en orina de 24 horas, ceruloplasmina, anticuerpos antinucleares (ANA), velocidad de sedimentación globular (VSG), serología luética (RPR), electrolitos, función renal y hepática. 2. TAC/RM craneales: calcificaciones o necrosis de ganglios basales, etc. 3. Otros: examen con lámpara de hendidura para ver anillo de Kayser-Fleischer. Pruebas diagnósticas para realizar en casos seleccionados Son las siguientes: 1. Sangre: ácido úrico; enzimas lisosomales como arilsulfatasa, beta-galactosidasa, hexosaminidasa A y B, galactocerebrosidasa; niveles de vitamina E, alfa-feto-proteína, inmunoglobulinas, pH, lactato, piruvato, aminoácidos séricos, CK, mioglobina, glucosa, creatina, anticuerpos anti-VIH, análisis de ADN mutacional, examen de vacuolización y autofluorescencia o inclusiones. 2. Orina: aminoácidos, ácidos orgánicos, sulfito, oligosacáridos y mucopolisacáridos. 3. Biopsias de hígado (morfología, concentración de cobre), médula ósea (histiocitos “azul marino”, vacuolización), piel (fibroblastos para análisis de enzimas lisosomales, histología, microscopía electrónica, esterificación de colesterol), conjuntiva (inclusiones neuronales), mucosa rectal (inclusiones neuronales), músculo (microscopía óptica y electrónica, análisis de cadena respiratoria mitocondrial) y cerebro (inclusiones neuronales o depósitos).

4. Otros estudios (electroencefalografía, potenciales evocados somatosensoriales y corticales, polisomnografía, electromiografía y electroneurografía, RM espectroscópica, PET, radiografías espinales y RM de columna, tránsito esófagogastro-intestinal).

Tratamiento El tratamiento de las distonías, tanto generalizadas como focales, es sintomático. Para las distonías generalizadas se utilizan diversos fármacos con eficacia variable (en casos seleccionados cirugía), y para las distonías focales el tratamiento de elección serían las infiltraciones con toxina botulínica. En algunos casos puede ser de utilidad el tratamiento quirúrgico. Anticolinérgicos: trihexifenidilo, benztropina, prociclidina, difenhidramina Si se toleran bien pueden utilizarse en dosis altas con titulación lenta, son eficaces en el 40% de los pacientes. Efectos secundarios: sequedad bucal, visión borrosa, exacerbación de glaucoma de ángulo agudo, retención urinaria, alteraciones de memoria, cuadros confusionales, retención urinaria, estreñimiento. Depletores presinápticos de dopamina: tetrabenazina, reserpina La tetrabenazina es útil en el tratamiento de las distonías generalizadas, sola o asociada a anticolinérgicos, requiriendo escalada de dosis lenta. Los efectos secundarios incluyen sedación, parkinsonismo, depresión, acatisia e insomnio. Benzodiazepinas: clonazepam Clonazepam es útil en dosis de 1,5-12 mg/día en el 20% de los pacientes. Sus efectos secundarios incluyen sedación, depresión, cuadros confusionales y dependencia (no debe suprimirse bruscamente). Baclofeno Acción agonista del GABA-B, puede ser muy eficaz en dosis altas en niños con distonía generalizada, en casos graves se puede usar por vía intratecal. Sus efectos secundarios incluyen náuseas, sedación, disforia y debilidad muscular. Levodopa Es muy eficaz en distonía sensible a levodopa (en otras formas de distonía hay respuesta en un 15% de los casos), debiéndose utilizar al menos dosis de 600 mg/día para valorar la respuesta. Sus efectos secundarios incluyen náuseas y empeoramiento de la distonía. Antagonistas dopaminérgicos Clozapina puede mejorar al 25% de los pacientes, aunque si se utiliza es obligado realizar recuentos sanguíneos periódicos por el riesgo de agranulocitosis. Antiepilépticos Carbamazepina, topiramato, fenitoína y gabapentina pueden mejorar las distonías generalizadas en menos del 10% de los Medicine. 2015;11(74):4439-53

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

pacientes, y pueden causar ataxia y sedación; están especialmente indicados en distonías paroxísticas. Relajantes musculares Tizanidina y ciclobenzapina pueden causar beneficios limitados en algunos pacientes, pero con efectos secundarios frecuentes consistentes en sedación y disforia. Toxina botulínica Induce denervación química con interferencia de la liberación de acetilcolina en las uniones neuromusculares de los músculos inyectados, causando la debilidad de estos. Es muy eficaz en blefarospasmo, distonía laríngea, espasmo hemifacial, estrabismo y distonía cervical, y tiene una eficacia más limitada en la distonía oromandibular, de miembros y ocupacionales. Los efectos secundarios son debidos a la debilidad excesiva de los músculos inyectados, aunque suelen ser leves y transitorios. El 5-20% de los pacientes desarrollan resistencia al efecto terapéutico. Tratamiento quirúrgico La talamotomía bilateral se utilizó en los años 60-70 para el tratamiento de la distonía generalizada, pero causaba secuelas neurológicas importantes como disartria, disfagia, hemiparesia, espasticidad y ataxia; la talamotomía unilateral puede mejorar la distonía en las extremidades contralaterales. La palidotomía medial y la estimulación palidal han mostrado eficacia en el tratamiento de la distonía generalizada, con escasa incidencia de efectos secundarios. La miomectomía del orbicular de los párpados y la blefaroplastia puede ser necesaria para el tratamiento del blefarospasmo en ausencia de respuesta a toxina botulínica. La denervación periférica selectiva por ramisectomía o rizotomía puede ser útil para el tortícolis si este no mejora con toxina botulínica y también se ha descrito la descompresión microvascular de la porción intracavernosa del nervio facial en el caso de espasmo hemifacial, con una eficacia aproximada del 70-89% según Janetta.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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