Tratamiento de la psoriasis: esperanzas y realidades en la era biológica

Tratamiento de la psoriasis: esperanzas y realidades en la era biológica

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EDITORIAL

Tratamiento de la psoriasis: esperanzas y realidades en la era biológica José Manuel Carrascosa y Carlos Ferrándiz Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universitat Autònoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. España.

Desde una perspectiva histórica, hace muy poco tiempo que los dermatólogos podemos ofrecer a nuestros pacientes con psoriasis moderada y grave unas posibilidades dignas de respuesta a sus problemas. De este modo, el desarrollo y la generalización de la fototerapia y el empleo más o menos extendido de la denominada terapia sistémica tradicional para la psoriasis (ciclosporina, metotrexato o retinoides) supusieron hace unas décadas un antes y un después en el tratamiento de esta enfermedad. Pero, como es habitual en la historia de la medicina, la conquista de una nueva cima permitió comprobar, en el perpetuo e imposible camino hacia la perfección, además de la aparición de nuevos inconvenientes derivados de los recientes recursos terapéuticos, un horizonte de nuevos retos por cumplir y de deseos por satisfacer. La introducción, hace tan solo unos años, de los conocidos en su conjunto como agentes biológicos ha representado un salto cualitativo, al menos desde un punto de vista teórico, en el tratamiento de la psoriasis moderada-grave. El salto conceptual es impresionante, en el sentido de que, por primera vez, los mecanismos antiinflamatorios e inmunomoduladores «inespecíficos» de tiempos pretéritos dieron paso al bloqueo y la modulación de los presuntos pasos concretos y específicos de la enfermedad1. Esta novedosa circunstancia, debidamente presentada por la industria a dermatólogos y sociedad en general, disparó las expectativas de estos fármacos de forma sólo comparable al coste directo asociado a todos ellos. Después de unos años de incipiente pero ya firme implantación en la práctica diaria, podemos preguntarnos en qué medida la revolución teó-

Correspondencia: J.M. Carrascosa. Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. del Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected]

rica ha significado también un salto cualitativo en el tratamiento de la psoriasis moderada-grave. O, dicho de otro modo, qué necesidades no cubiertas en el tratamiento de la psoriasis se han cumplido, cuáles están por evaluar y cuáles deberán seguir esperando en el banquillo la llegada de nuevos remedios. Si dermatólogos y pacientes fueran preguntados acerca de cómo debería ser el fármaco ideal para el tratamiento de la psoriasis, es probable que acordásemos no pocos puntos en común. El candidato elegido debería ser efectivo en monoterapia y con un rápido inicio del efecto terapéutico. De forma ideal, el fármaco no sólo debería aclarar la dermatosis a corto plazo, sino que debería poder llegar a curar la enfermedad de forma definitiva. Pero si esto no fuera factible, como no lo es hasta el momento, debería al menos poder ser administrado de forma prolongada/continua para mantener al paciente en remisión continua/permanente, con los menores requerimientos analíticos y de seguimiento posibles. Además sería deseable que actuara sobre dianas concretas y específicas que fuesen clave en los mecanismos patogénicos implicados en la psoriasis, con lo que se evitaría su interferencia en otros órganos y sistemas, fuera compatible con cualquier otra medicación y careciera de cualquier toxicidad específica de órgano. Otra de las características que se le exigiría sería que pudiera prescribirse en pacientes de cualquier edad y durante el embarazo, así como en aquellos que padeciesen distintas enfermedades crónicas. Otro factor que considerar sería la comodidad, de manera que el tratamiento debería ser de fácil uso y bien aceptado por los pacientes. Finalmente, y no menos importante, el coste debería ser asequible para la mayoría de los pacientes que lo requiriesen. De vuelta ya a la realidad, sometamos la lista de buenas voluntades al tamiz y la épica de los hechos. En la respuesta a corto plazo, y aunque el parámetro conocido como PASI 90 –esto es, la mejoría del PASI del 90% con respecto al basal– sería, a priori, lo más cercano a estar libre de enfermedad, el PASI 75 es en general el estándar reconocido como sinónimo de respuesta satisfactoria por médicos y pacientes. Con estas reglas, puede afirmarse que, en su conjunto, todos los fármacos biológicos aprobados por la EMEA: efalizumab, infliximab, etanercept y adalimumab consiguen una eficacia a corto plazo (10-16 semanas), adecuada. Sin embargo, hay diferencias significativas entre los distintos principios activos. De este modo, las mejores perspectivas en esta primera etapa de eficacia a corto plazo son claramente para infliximab, seguido, por este orden, de adalimumab, etanercept e efalizumab2-6. Podría argumentarse con razón que pueden alcanzarse resultados similares o incluso superiores con fármacos relegados en la actualidad al apartado de «clasicos o tradicionales ». Sin embargo, no es menos cierto que las rigurosas exigencias metodológicas exigidas a estos nuevos fármacos para su aprobación en la psoriasis nunca fueron aplicadas en los fármacos tradicionales, por lo que las conclusiones en este punto deben ser, cuando menos, prudentes. Por Piel. 2009;24(2):61-3

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otra parte, la falta de ensayos clínicos que comparen «cara a cara» ambas estrategias terapéuticas (tratamiento sistémico tradicional y tratamiento biológico) no permite conclusiones definitivas, aunque el único ensayo publicado, que comparaba metotrexato con adalimumab, arrojó resultados, matices metodológicos aparte, claramente superiores para el agente biológico. Sin embargo, 3 meses son un recorrido escaso en la larga travesía que espera a los pacientes con psoriasis, de manera que la bondad del tratamiento será tal si puede sostenerse a medio y largo plazo. Este deseable objetivo es sólo parcialmente evaluable, si se tiene en cuenta que los estudios de más largo plazo en la actualidad apenas bordean los 3 años. En esta perspectiva más lejana, y sin entrar en detalles, puede comprobarse que, aún manteniendo diferencias significativas entre los distintos agentes biológicos, en su conjunto permiten que entre el 50 y el 60% de los pacientes tratados mantengan unos resultados excelentes al menos a medio-largo plazo. Llama la atención, en una visión general, una cierta tendencia a la confluencia en los resultados de eficacia a medio-largo plazo con los distintos biológicos, en el sentido de que los resultados clínicos a corto plazo más discretos de efalizumab se muestran, sin embargo, razonablemente estables después de 3 años de tratamiento, mientras que decrecen de forma sosegada para etanercept y algo más acusada con infliximab7-9. La reciente introducción de adalimumab con la indicación de la psoriasis en placas impide extraer conclusiones firmes en el medio-largo plazo para este fármaco. A pesar de esta, en general, buena eficacia de los biológicos, son aún numerosos los pacientes que se encuentran por debajo del dintel de respuesta deseable. Sin embargo, también es conocido que la evolución discreta o claramente insatisfactoria con uno de los principios activos en liza no descarta resultados óptimos con los restantes, por lo que, en la práctica, son altas las posibilidades de que al menos alguno de ellos funcione en un paciente determinado. La seguridad, en particular con el empleo a largo plazo, ha sido la principal losa del conjunto de los ahora conocidos como tratamientos clasicos o tradicionales y el origen de la compleja estrategia rotacional propuesta en las últimas décadas del siglo pasado. De este modo, la toxicidad acumulada, los efectos indeseables de la inmunosupresión o las interacciones con otros fármacos dificultaron de forma histórica el mantenimiento a largo plazo de todos ellos. Teniendo en cuenta la ausencia de toxicidad específica de órgano derivada de su naturaleza y con los datos disponibles hasta la fecha, puede afirmarse que, a las dosis recomendadas y siguiendo la monitorización propuesta, los agentes biológicos aprobados pueden ser considerados seguros y bien tolerados, y que su perfil de seguridad no cambia conforme se suman semanas o meses de tratamiento. Sin embargo, el desarrollo de efectos secundarios, ocasionalmente graves, es todavía un factor que tener en cuenta. Así, por ejemplo, la posibilidad de trombocitopenia, aunque infrecuente, condiciona la Piel. 2009;24(2):61-3

pauta de seguimiento de efalizumab. Este mismo fármaco ha generado una nueva clase de efectos secundarios, conocidos en su conjunto como «efectos secundarios relacionados con la psoriasis», entre los que, junto con cuadros banales y transitorios, se cuentan también exacerbaciones inflamatorias y extensas de la psoriasis en un número reducido de pacientes. Los fármacos contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF) comparten los llamados efectos secundarios «de clase», entre los que se encuentran la reactivación de algunos procesos infecciosos crónicos o latentes como la tuberculosis o la hepatitis B, el desarrollo o exacerbación de enfermedades desmielinizantes o de cuadros autoinmunitarios, cuadros paradójicos de psoriasis palmoplantar y quizá agravamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. De este modo, aunque el perfil de seguridad es, en su conjunto, satisfactorio, queda todavía alejado del idílico que pacientes y facultativos desearían. También debe evaluarse si los nuevos agentes biológicos ofrecen una perspectiva razonable para los grupos de pacientes habitualmente huérfanos de posibilidades terapéuticas por edad, antecedentes o peculiaridades clínicas. En este sentido, puede afirmarse que la experiencia es más bien escasa en la infancia –etanercept puede ser una excepción– y escasa en los ancianos, poco representados en los ensayos clínicos y en los que efectos secundarios normalmente moderados pueden ser de graves consecuencias10. La experiencia durante la gestación se limita a unos cuantos «descuidos», y todos los fármacos biológicos siguen clasificados como categoría C (efalizumab) o B (el resto) en este periodo. Con respecto a pacientes con infecciones crónicas, hay escasa experiencia a favor de la seguridad en el empleo de fármacos anti-TNF en los pacientes con hepatitis crónica C y mucho más breve en los pacientes infectados por el VIH, y podrían estar, por el contrario, desaconsejados en aquellos con hepatitis crónica B11. Finalmente, el antecedente de una neoplasia visceral o hemática –fuera del cáncer cutáneo distinto de melanoma– sigue siendo una variable de incertidumbre de peso no resuelto, si bien en algunos documentos de consenso se ha considerado como razonable un tiempo de remisión de 10 años para buena parte de los tumores. Otro factor no despreciable es la comodidad del tratamiento. Así, por ejemplo, los inconvenientes logísticos asociados a la fototerapia representan la principal limitación de una forma de tratamiento reconocida como segura y eficaz. En este sentido, la administración subcutánea a frecuencias variables de efalizumab, etanercept y adalimumab se ha demostrado como bien aceptada por los pacientes. La ruta de administración de infliximab, por vía intravenosa en hospital de día, aparentemente más incómoda, presenta a su favor la distancia entre las sesiones, que permite al paciente llegar a la situación ideal de olvidar que padece psoriasis en ese intervalo. También mejoran con los biológicos los requerimientos analíticos y de exploraciones complementarias, uno de los principales inconvenientes asociados a los tratamientos clásicos. Todo ello supone no sólo un im-

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pacto positivo en la calidad de vida de los pacientes, en los que decrece la sensación de «enfermedad grave» de forma paralela a como se espacian las visitas médicas y las exploraciones complementarias, sino también una reducción notable en los costes directos e indirectos –pérdida de horas laborales, desplazamientos– que merece ser tomada en consideración. Para finalizar, debe abordarse una cuestión compleja tanto por la dificultad para presentar conclusiones objetivas como por sus implicaciones éticas y por los numerosos actores implicados: la evaluación del coste12. Este punto es siempre poliédrico si se tiene en cuenta que a los costes directos deben sumarse los indirectos y los derivados de la pérdida de horas de trabajo, desplazamientos y el no siempre tangible impacto en la calidad de vida. Lo que sí es cierto, desde un punto de vista objetivo, es que el coste directo de cualquiera de los fármacos existentes supera muy notablemente el de los tratamientos «clásicos» considerados previamente para esta enfermedad13. La comparación entre los distintos biológicos en referencia a los costes ha sido interpretada desde distintas ópticas, tales como el coste en función de la mejoría clínica (PASI 75) o de la calidad de vida obtenidas14. Sin embargo, no están disponibles comparaciones con respecto a los fármacos clásicos, las cuales difícilmente podrán acometerse, al menos de forma retrospectiva, debido a diferencias metodológicas insalvables entre los trabajos en liza. Sería de gran interés, por otro lado, disponer de una evaluación fármacoeconómica general que permitiera vislumbrar el impacto de los nuevos biológicos en el gasto total asociado a la psoriasis, el cual podría mostrar en qué medida las ventajas (menor número de visitas, de ingresos hospitalarios, de exploraciones complementarias) compensan los inconvenientes asociados al coste directo. A la luz de la experiencia acumulada en los últimos años en primera línea clínica y con pacientes distintos del perfil tan idílico como irreal de los ensayos clínicos, puede afirmarse que los nuevos fármacos biológicos representan, en su conjunto, un salto cualitativo notable y real con respecto a los fármacos disponibles hasta la fecha. Y todo ello aun reconociendo que, como se ha desglosado en los párrafos previos, quedan todavía numerosas necesidades por cubrir en el camino hacia el perfil del fármaco «idóneo» en esta enfermedad. Según esto, y consideraciones normativas aparte, existen escasas razones objetivas que impidan que, en determinados pacientes, la terapia biológica pueda considerarse como la de primera elección o al menos tan de «primera elección» como el resto de los fármacos clásicos, una vez intentada sin éxito o cuando no resulte accesible la fototerapia, cuyo perfil de riesgo-beneficio sigue siendo, hoy por hoy, imbatible15. Otra cuestión cuya sombra se alarga más allá del ámbito meramente clínico es la del coste: ¿los dermatólogos deben tener en cuenta el coste de los fármacos empleados a la hora de prescribirlos o sólo

considerar la mejor opción en cada momento? Todas las opiniones serían válidas y sus argumentos igualmente sólidos y razonables. En la opinión de los autores, la actividad asistencial del dermatólogo en la medicina pública (de forma independiente a la escasa consideración que despiertan en los gestores sanitarios las inquietudes y necesidades de estos profesionales) se asocia a la responsabilidad de gestionar unos recursos limitados y que la sociedad proporciona no sin esfuerzo a través de los impuestos. En este sentido, nada más deseable que una actuación coordinada, razonable y sostenida entre las sociedades dermatológicas, el Sistema Nacional de Salud y, por qué no, la propia industria y las agrupaciones de pacientes que, aunando esfuerzos y voluntades, permita articular los mecanismos que garanticen que ningún paciente que merezca el tratamiento quede fuera de esta cobertura. BIBLIOGRAFÍA 1. Sterry W, Barker J, Boehncke WH, et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference. Br J Dermatol. 2004;151 Suppl 69:3-17. 2. Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, Papp K, Langley RG, Ortonne JP, et al. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol. 2008;158:558-66. 3. Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet. 2005;366:1367-74. 4. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol. 2005;152:1304-12. 5. Dubertret L, Sterry W, Bos JD, Chimenti S, Shumack S, Larsen CG, et al. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva) (CLEAR) trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results from a phase III international randomized, placebo-controlled trial. Br J Dermatol. 2006;155:170-81. 6. Ferrándiz C, Carrascosa JM. Managing moderate-to-severe psoriasis with efalizumab: experience at a single Spanish institute. Br J Dermatol. 2007;156 Suppl 2:24-9. 7. Menter A, Feldman SR, Weinstein GD, Papp K, Evans R, Guzzo C, et al. A randomized comparison of continous vs. intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2005;56:1-15. 8. Trying S, Gordon KB, Poulin Y, Langley RG, Gottlieb AB, Dunn M, et al. Longterm safety and efficacy of 50 mg of etanercept twice weekly in patients with psoriasis. Arch Dermatol. 2007;143:719-26. 9. Leonardi C, Menter A, Hamilton T, Caro I, Xing B, Gottlieb AB. Efalizumab: results of a 3-year continuous dosing study for the long-term control of psoriasis. Br J Dermatol. 2008;158:1107-16. 10. Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, Gotlieb AB, Pariser D, Landells I, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med. 2008;358:241-51. 11. Piccolo D, Cesare AD, Fargnoli MC, Paolini M, Vecchiotti S, Peris K. Effective control of psoriasis by etanercept in a patient with HCV-related diseases. Eur J Dermatol. 2008;18:459-60. 12. Carrascosa JM, Pujol R, Daudén E, Hernanz-Hermosa JM, Bordas X, Smandia JA, et al. A prospective evaluation of the cost of psoriasis in Spain (EPIDERMA project: phase II). J Eur Acad Dermatol Venerol. 2006;20:840-5. 13. Stein KR, Pearce DJ, Feldman SR. The impact of biologics on the quality of life of psoriasis patients and the economics of psoriasis care. Semin Cutan Med Surg. 2005;24:52-57. 14. Nelson AA, Pearce DJ, Fleischer AB Jr, Balkrishnan R, Feldman SR. Costeffectiveness of biologic treatments for psoriasis based on subjective and objective efficacy measures assessed over a 12-week treatment period. J Am Acad Dermatol. 2008;58:125-35. 15. Carrascosa JM, Gardeazábal J, Pérez-Ferriols A, Alomar A, Manrique P, JonesCaballero M, et al. Grupo Español de Fotobiología. Documento de consenso: Terapia PUVA y UVB de banda estrecha. Actas Dermosifiliogr. 2005;96:635-58.

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