Tratamiento del ángor. Criterios de respuesta. Seguimiento de la respuesta

Tratamiento del ángor. Criterios de respuesta. Seguimiento de la respuesta

05 Actualización 2606-14 15/9/05 14:59 Página 2606 ACTUALIZACIÓN Tratamiento del ángor. Criterios de respuesta. Seguimiento de la respuesta R. Sa...

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Tratamiento del ángor. Criterios de respuesta. Seguimiento de la respuesta R. Salguero Bodes, I. Sánchez Pérez, C. Pindado Rodríguez y C. Sáenz de la Calzada Campos Servicio de Cardiología. Hospital Doce de Octubre. Madrid.

Tratamiento del ángor. Empleo de fármacos y terapia de revascularización En primer lugar es necesario reseñar que el tratamiento del ángor va más allá del mero alivio sintomático de la angina, pues es preciso realizar intervenciones encaminadas a mejorar el pronóstico del paciente. Aunque muchos de los fármacos empleados son los mismos, el tratamiento de la angina estable (AE) es discretamente diferente del de la fase aguda de la angina inestable (AI), pues al tratarse ésta de un verdadero síndrome coronario agudo sin ascenso persistente del segmento ST (SCASAST), las actuaciones encaminadas a la estabilización de la placa y a evitar la progresión del trombo son mucho más intensas (por ejemplo, es precisa la anticoagulación en todos los casos de AI y no en la estable, salvo indicación por comorbilidad, o los antiagregantes plaquetarios inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa por vía parenteral, que han demostrado beneficiar a los pacientes con SCASAST de alto riesgo y sin embargo en la AE no aportan ningún beneficio y aumentan el riesgo de sangrado). Antes de que se desarrolle la enfermedad coronaria que conlleva la aparición de angina en los pacientes, es preciso hacer hincapié en el correcto tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en los pacientes de riesgo como prevención primaria de la enfermedad coronaria y, por tanto, de la AE. En este sentido, el control de la diabetes, de la hipertensión arterial (HTA) y de la hipercolesterolemia con medidas higiénico-dietéticas y farmacológicas (antidiabéticos, antihipertensivos e hipolipidemiantes), si es preciso, 2606

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PUNTOS CLAVE Tratamiento del ángor. Empleo de fármacos y terapia de revascularización. La angina estable y la inestable precisan de actitudes terapéuticas diferentes • El tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular permite una disminución en la progresión de la enfermedad y en la mortalidad • La revascularización coronaria se asocia a un beneficio sintomático y pronóstico y se indica si hay criterios de alto riesgo, la isquemia no se controla con medicación, si aparece disfunción ventricular secundaria a la isquemia o hay gran extensión de miocardio en riesgo. Tratamiento antitrombótico. Los antiagregantes han de ser administrados a todos los pacientes con enfermedad coronaria de forma indefinida • El ácido acetilsalicílico (AAS) es de elección y el clopidogrel su alternativa en casos de intolerancia • Los anticoagulantes no están indicados en la angina estable y sí en la inestable, y los fibrinolíticos sólo se indican en el infarto agudo de miocardio (IAM). Antianginosos. Los nitratos son útiles en el control de los síntomas, pero no mejoran el pronóstico • Los bloqueadores beta son los fármacos de elección en general • Los calcioantagonistas son eficaces en la angina estable para controlar los síntomas. En la angina inestable deben evitarse los de acción rápida • Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) mejoran la función endotelial y el pronóstico de los pacientes de alto riesgo cardiovascular, especialmente en diabéticos. Actualmente se recomienda su empleo en la angina estable de forma casi sistemática. Los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) son una alternativa • Otros tratamientos antianginosos como las estatinas presentan beneficios más allá del descenso del colesterol por su acción antioxidante, antiinflamatoria, estabilizadora de la placa, antitrombótica y su capacidad de mejorar la función endotelial. Criterios y seguimiento de la respuesta clínica. Es preciso vigilar la estabilidad de la angina y otros síntomas cardiovasculares, así como el control estricto de los factores de riesgo.

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cada circunstancia se recogen de forma resumida en la tabla 1. Las medidas generales en el Factor de riesgo Objetivo Actitud terapéutica tratamiento del paciente con AE o Tabaquismo Abstinencia Programas específicos con SCASAST (angina inestable) Colesterol LDL < 100 mg/dl 100-130 mg/dl: dieta > 130 mg/dl: dieta y fármacos se exponen en la tabla 2. Colesterol HDL > 35 mg/dl Dieta, ejercicio, abandono del tabaco El empleo de fármacos para el Fármacos (estatinas, ácido nicotínico) tratamiento de la angina tiene dos Hipertrigliceridemia < 200 mg/dl Dieta, ejercicio En ocasiones fibratos pilares fundamentales que son los Hipertensión arterial < 130/85 mmHg (guía europea) < 140/90 mmHg: dieta. Valorar asociar fármacos antitrombóticos y los fár< 130/80 mmHg (JNC-7) fármacos (lesión de órgano diana) macos antianginosos (vasodilatadoMás baja si isquemia > 140/90 mmHg: dieta y fármacos desde el principio res o no). Además de éstos son neDiabetes Control estricto Tratamiento al uso cesarios, en general, fármacos para Obesidad IMC < 20-25 kg/m2 Dieta, ejercicio físico el control de los FRCV y, en ocaHiperhomocisteinemia Normalizar cifras Ácido fólico (no beneficio pronóstico) siones especiales, algunos encamiSedentarismo Evitarlo Programas de entrenamiento nados a su control. Menopausia Control de los otros FRCV No emplear terapia hormonal para disminuir Cuando el paciente, a pesar del riesgo coronario en general Alcohol Evitar abuso Disminuir a menos de 2 bebidas al día tratamiento médico intensivo, perel consumo siste en una mala situación clínica, IMC: índice de masa corporal; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; JNC-7: Joint National Committee-7. bien por síntomas avanzados o bien por alteraciones que se asocian a mal pronóstico como la disfunción TABLA 2 ventricular, es necesario plantearse la terapia de revasculariMedidas generales en el tratamiento de la angina zación coronaria, que se asocia a un beneficio sintomático y Angina de pecho estable pronóstico. La revascularización coronaria puede realizarse Tratamiento de las enfermedades intercurrentes mediante cirugía de derivación aortocoronaria (by-pass) o anControl y tratamiento de los factores de riesgo gioplastia con o sin colocación de stent (figs. 1 y 2). Dieta cardiosaludable (frutas, verduras, evitar grasas animales) En general, se considera indicada la revascularización Realizar ejercicio físico aeróbico de forma regular en pacientes con enfermedad coronaria cuando hay critePérdida de peso si es preciso hasta valores normales rios de alto riesgo, si la isquemia no se controla con mediEvitar sobreesfuerzos que desencadenen la angina cación, cuando hay disfunción ventricular izquierda secunEn pacientes seleccionados, empleo preventivo de nitroglicerina sublingual previo daria a la isquemia o si hay gran extensión de miocardio en a las actividades que desencadenan angina riesgo. Angina inestable (síndrome coronario agudo sin ascenso del ST) Antes de realizar la revascularización es necesario comEvitar alarmar al paciente. Reposo absoluto en cama probar la presencia de tejido viable (miocardio hibernado) Toma inmediata de las constantes vitales, anamnesis y exploración física y situar al paciente en la proximidad de un desfibrilador que una vez revascularizado vaya a recuperar la función conRealizar ECG completo y monitorización electrocardiográfica continua. Obtener una tráctil, pues si se revasculariza una zona necrótica no se vía venosa y analítica consigue ningún beneficio. Para detectar la viabilidad a veces Oxigenoterapia y analgesia (cloruro mórfico) se recurre a pruebas de medicina nuclear con talio 201, toEstratificación del riesgo mografía por emisión de positrones (PET), ecocardiografía Vigilancia intensiva y tratamiento de las complicaciones de estrés con dobutamina a dosis baja o resonancia magnétiECG: electrocardiograma. ca con dobutamina a dosis baja. La decisión de qué tipo de técnica de revascularización se asocia con una marcada disminución en los eventos coroemplear ha de ser individual para cada paciente y depende narios a corto y largo plazo. Asimismo, en los pacientes que fundamentalmente del riesgo quirúrgico intrínseco de cada presentan un riesgo cardiovascular incrementado con un riesenfermo y de la anatomía de las arterias coronarias y localigo de sufrir episodios coronarios superior al 3% en un plazo zación de las lesiones. Con los adelantos en las técnicas de de 5 años, es necesario valorar el empleo de ácido acetilsalicíangioplastia con stent, cada vez son más los enfermos subsidiarios de revascularización mediante esta técnica, motivo lico (AAS) a dosis bajas (75-325 mg/24 horas) como prevenpor el que los que se someten a cirugía suelen ser enfermos ción primaria. de mayor riesgo y anatomía menos favorable, por lo que son El tratamiento de los FRCV no sólo ha demostrado ser difícilmente comparables los resultados a largo plazo de ambeneficioso en prevención primaria, sino que además en los bas técnicas. No obstante, las recomendaciones generales, pacientes con enfermedad coronaria conocida (AE o antesiempre supeditadas a la localización y accesibilidad de las lecedentes de infarto agudo de miocardio [IAM]) supone siones a la angioplastia, son: una disminución en la progresión de la enfermedad que se 1. Enfermedad del tronco común izquierdo. La cirugía es la asocia a una menor tasa de eventos coronarios agudos y técnica de elección en casi todos los casos. No obstante, en de mortalidad. Los objetivos terapéuticos generales del la actualidad ya se implantan stent en casos seleccionados tratamiento de los factores de riesgo principales, así como sobre el mismo. la actitud recomendada para el control de los mismos en Manejo los factores de riesgo en prevención secundaria de la enfermedad coronaria

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MEDIDAS TABLAS: 35,5 mm - 86 mm - 12 Todos los filetes son d celdillas y el de final d

MEDIDAS FIGURAS 55 mm - 86 mm - 120

Bibliografía

• Importante •• Muy importan ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología

1. • Winawer SJ, Zauber AG, Ho ✔ Prevention of colorectal cancer b

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la descendente anterior proximal, en cuyo caso, la cirugía es de elección (aunque cada vez son más los pacientes sometidos a ACTP con implante de stent en esta localización). 3. Enfermedad multivaso. La cirugía es la técnica de elección en los pacientes con enfermedad de tres vasos, especialmente con disfunción ventricular y enfermedad de dos vasos que incluye la descendente anterior proximal en presencia de disfunción ventricular. Aquí también se emplea cada vez con mayor frecuencia la ACTP, que podría indicarse en aquellos casos en que los lechos distales dificulten la cirugía o exista alto riesgo quirúrgico. Ambas técnicas de todas formas pueden emplearse de forma alternativa, complementaria o simultánea. Los diabéticos, que tienen alto riesgo de reestenosis, han sido clásicamente buenos candidatos a la cirugía convencional, aunque la mejoría en los resultados de la angioplastia (stent liberadores de fármacos) puede cambiar esta tendencia. 4. En el resto de los casos, incluyendo la enfermedad de los injertos aortocoronarios en general, se recomienda la ACTP más implante de stent.

Fig. 1. Imagen coronariográfica obtenida durante la realización de una angioplastia primaria a un paciente con síndrome coronario agudo con ascenso persistente del segmento ST, que muestra la oclusión trombótica completa en la arteria descendente anterior media sin evidencia de flujo distal (TIMI 0).

Tratamiento antitrombótico Antiagregantes En ausencia de contraindicaciones (alergia o intolerancia probadas o hemorragia activa), han de ser administrados a todos los pacientes con enfermedad coronaria de forma indefinida. Ácido acetilsalicílico Es el fármaco de elección en la angina. Además de la AE, ha demostrado mejorar el pronóstico de los pacientes con síndrome coronario agudo. Inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria, impidiendo la síntesis de tromboxanos. Comparte este efecto parcialmente con la mucosa gastrointestinal, en la que puede disminuir la síntesis de prostaglandinas y por ello de bicarbonato, favoreciendo la gastroduodenitis erosiva y la úlcera. Está contraindicada en caso de intolerancia o alergia probada, sangrado activo o HTA graves no controladas y en el ulcus péptico activo. La dosis de mantenimiento debe ser diaria por vía oral entre 75 y 325 mg, en principio, de forma indefinida. En diabéticos se recomiendan dosis más altas (300 mg/día).

Fig. 2. Imagen del mismo paciente una vez realizada la angioplastia con stent sobre la lesión coronaria,con recuperación del flujo distal (TIMI 3) y desaparición del dolor y el ascenso del segmento ST.

2. Enfermedad de un vaso. Si la isquemia no se controla adecuadamente con el tratamiento médico, interfiere en la actividad cotidiana del paciente o siempre que la estenosis sea significativa, comprometa un área al menos moderada de miocardio viable y con evidencia de isquemia, el procedimiento de elección es la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con implante de stent, salvo si se trata de 2608

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Tienopiridinas La eficacia de la administración de clopidogrel (75 mg/día por vía oral) o ticlopidina (250 mg/12 horas por vía oral) es al menos similar a la del AAS, sin embargo, el coste-beneficio está a favor de ésta. Interfieren en la activación de las plaquetas mediada por adenosindifosfato (ADP) de forma irreversible, iniciándose su acción a los tres días, aunque puede adelantarse con el empleo de dosis “de choque” de clopidogrel (300 mg por vía oral). El clopidogrel posee mayor actividad antitrombótica y menos efectos secundarios que la ticlopidina, siendo el fármaco de elección en casos de intolerancia o contraindicación para el AAS. Con la ticlopidina aparecen efectos adversos en el 30%50% de los pacientes, siendo los más frecuentes la diarrea, 52

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náuseas, vómitos y rash cutáneo. Otros menos frecuentes son ictericia colestásica, elevación de enzimas hepáticas y aumento del colesterol (9%). La neutropenia es el efecto adverso más importante y ocurre en el 2,1% de los casos, siendo grave en el 0,8% (incluso con aplasia medular). Por este motivo se recomienda realizar hemograma cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento. Para el clopidogrel los trastornos gastrointestinales son los más frecuentes. Se han descrito casos excepcionales de púrpura trombótica trombocitopénica en las dos primeras semanas de tratamiento. Así, el perfil de seguridad del clopidogrel es mejor, lo que unido a su comodidad de administración (dosis única diaria) lo hacen preferible en la actualidad. Además, a la luz de los estudios disponibles es necesario emplear la asociación de AAS y una tienopiridina (generalmente clopidogrel) durante, al menos, cuatro semanas en los pacientes sometidos a angioplastia con colocación de stent, para reducir la tasa de oclusión aguda/subaguda del mismo (los stent liberadores de fármacos precisan de doble antiagregación durante más tiempo). Trifusal El mecanismo de acción es similar al del AAS. Disminuye la incidencia de IAM no mortal en los pacientes con AI, pero no disminuye la mortalidad. Algunos estudios sugieren que puede ser una alternativa al AAS con menor incidencia de ictus. Dipiridamol Tiene efecto antiplaquetario, potenciando la inhibición de la prostaciclina sobre las plaquetas aumentando el adenosinmonofosfato ciclico (AMPc) y efecto vasodilatador por estimulación de la síntesis de prostaciclina por el endotelio. Sin embargo, no ha demostrado beneficio adicional al AAS en el paciente con angina. Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa intravenosos (tirofibán, epifibatide, abciximab)) Evitan la unión del fibrinógeno a la plaqueta, vía final de la agregación plaquetaria. Se emplean siempre asociados a heparina (convencional o bien de bajo peso molecular, con una posible disminución del riesgo hemorrágico con enoxaparina) y AAS. En el SCASAST están indicados en aquellos pacientes con isquemia persistente o refractaria a pesar del tratamiento o con otras características de alto riesgo (troponinas positivas, cambios isquémicos del ST). En estos casos están indicados eptifibatida o tirofibán. También se administran en pacientes en los que se prevea realizar intervención coronaria percutánea en las 12-24 horas siguientes, pudiendo emplearse en este caso abciximab. Su principal efecto es la reducción del riesgo de IAM, y no existe evidencia de beneficio en su empleo una vez transcurridas 24-48 horas del episodio agudo. Inhibidores de la GPIIb/IIIa por vía oral (orbofibán, xemilofibina, sirofibán) Todos los ensayos clínicos realizados tuvieron que suspenderse por falta de eficacia o aumento de complicaciones hemorrágicas. 53

El principal efecto secundario de los antiagregantes es el sangrado patológico. El AAS tiene elevado poder gastroerosivo incluso a dosis bajas, por lo que en pacientes con enfermedad péptica se prefieren las tienopiridinas.

Anticoagulantes Su empleo en general no está indicado en los pacientes con AE salvo en presencia de enfermedades acompañantes que indiquen su uso como la fibrilación auricular. En la AI está indicado su empleo en todos los casos salvo contraindicación. Heparina no fraccionada Su principal acción anticoagulante consiste en potenciar la inhibición de la trombina mediada por antitrombina III. En el SCASAST se ha demostrado una reducción del 33% en la incidencia de muerte o IAM en las 2-12 semanas posteriores al episodio añadiendo heparina al tratamiento con AAS, aunque con mayor incidencia de hemorragia. Los regímenes óptimos de administración son los de dosis ajustada por peso (60-70 U/kg en bolo e infusión continua de 10-15 U/kg/hora) para lograr un tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) de 1,5-2,5 veces el control, durante al menos 48 horas, manteniéndose más allá en aquellos pacientes con recurrencias isquémicas pese a tratamiento farmacológico. La retirada produce un efecto rebote que se evita manteniendo el AAS. No está indicada en pacientes de bajo riesgo o estabilizados. Aparte del riesgo hemorrágico (1%-33%), otras complicaciones son reacciones anafilácticas, necrosis cutánea, inhibición de la producción de aldosterona, osteoporosis (uso prolongado) y trombopenia. Se distinguen dos tipos de trombopenia secundaria al empleo de heparina (tabla 3), que hay que distinguir dado que la mediada por anticuerpos contraindica el empleo ulterior de heparina en todas sus formas. Heparinas de bajo peso molecular Presentan mayor facilidad de uso (vía subcutánea), mejores propiedades farmacocinéticas (por lo que no precisan monitorización) y menor riesgo de hemorragias o trombopenia que la heparina no fraccionada (HNF). Su acción anticoagulante es más selectiva sobre el factor X activado que sobre la antitrombina III. En el SCASAST la enoxaparina (a dosis de 1 mg/kg/12 horas) es la de elección, pues se ha evidenciado discretamen-

TABLA 3

Tipos de trombopenia inducida por heparina Tipo I

Tipo II

Leve, transitoria

Curso grave

1.º-4.º día de tratamiento

5.º-10.º día

Incidencia: 10%-20%

Rara

< 100.000 plaquetas/microlitro

< 50.000 plaquetas/microlitro

No mediada por anticuerpos

Mediada por anticuerpos IgG

No hace falta retirar heparina

Asociada a tromboembolias en el 30%-80% de los casos. Obliga a suspender la heparina

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te superior a la HNF en la reducción de muerte, IAM no fatal, angina recurrente o necesidad de revascularización en varios estudios; otras (dalteparina, a dosis de 120 U/kg/12 horas y nadroparina 0,1 ml/kg/12horas) podrían mostrar resultados similares. Se deben emplear entre 2 y 8 días, prolongando el tratamiento si la isquemia continúa o hay riesgo elevado hasta la revascularización. Ninguna ha probado mejorar su eficacia como tratamiento prolongado tras el alta hospitalaria. En la actualidad parece probada la eficacia y seguridad de su empleo junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. Además, en casos de inmovilización prolongada se justifica el empleo de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a dosis bajas para profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa. Inhibidores directos de la trombina (hirudina, lepirudina, bivalirudina, hirulog) Inactivan directamente la trombina unida a fibrina, sin necesidad de cofactores endógenos (como la antitrombina III en el caso de la HNF). Su acción anticoagulante se monitoriza mediante el TTPa. No se asocian a trombopenia, por lo que son una alternativa cuando existe trombopenia inducida por heparina. En el SCASAST, pese a que no han demostrado un beneficio global, algunos estudios han demostrado beneficio en cuanto a reducción de muerte, IAM o angina refractaria frente a HNF durante las primeras 72 horas. Sin embargo, la reducción absoluta es pequeña, el riesgo de hemorragias aumenta y el coste es mayor. Cumarínicos (acenocumarol, warfarina) Su mecanismo de acción se basa en inhibir la carboxilación hepática (activación) de varios factores de la coagulación mediada por vitamina K. Los anticoagulantes orales están indicados en los pacientes en que se precise de anticoagulación a largo plazo por otro motivo, por ejemplo, fibrilación auricular paroxística o persistente, presencia de trombo intraventricular, enfermedad tromboembólica venosa, ictus embólico, etc. También suponen una alternativa bastante eficaz al AAS (cuando éste está contraindicado) como profilaxis secundaria del IAM (tanto en pacientes fibrinolisados como sometidos a revascularización coronaria percutánea), si bien hoy día la tendencia es a emplear otros antiagregantes como clopidogrel o ticlopidina por su mayor simplicidad, ya que no precisan de control, presentar menor tasa de hemorragias graves e incluso parece que mayor eficacia especialmente tras la colocación de stent. No se han demostrado útiles en la prevención de la reestenosis tras angioplastia. Asociar dosis baja de anticoagulantes al AAS no demostró en un amplio estudio beneficio frente a AAS solo en supervivientes a IAM.

Fibrinolíticos Su empleo se reserva para pacientes en la fase aguda de un IAM con ascenso del ST. Su utilización en la AI se asocia con un peor pronóstico de los pacientes. 2610

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Antianginosos Nitratos Son fármacos dadores de óxido nítrico (NO) y, por tanto, vasodilatadores potentes de predominio venoso. Al disminuir la precarga, disminuyen el trabajo cardíaco y las demandas de O2, siendo ésta la base fundamental de su efecto antianginoso. También producen cierto grado de vasodilatación coronaria directa, aumentando el flujo por colaterales. Los procesos químicos que llevan a la formación del NO consumen grupos sulfhidrilo de la célula, por lo que cuando éstos se agotan el endotelio es incapaz de generar más NO, siendo ésta una de las bases del desarrollo de tolerancia a los nitratos. Con el descanso diario de al menos 10-12 horas libres de fármaco se consigue que la célula replecione sus depósitos de grupos sulfhidrilo, con lo que el nitrato vuelve a ser eficaz. En los pacientes con AE pueden utilizarse como monoterapia para yugular las crisis o como profilácticos de las mismas en forma de comprimido sublingual o nebulizador (0,4 mg de nitroglicerina [NTG]) si éstas no son muy frecuentes (clase I de la Canadian Cardiovascular Society [CCS]). En otros casos se prefieren las formulaciones de acción prolongada en forma oral (mono o dinitrato de isosorbide y sus formas retardadas) o transdérmica, en monoterapia o en combinación con otros antianginosos, con “descanso” libre del fármaco unas 6-8 horas al día (generalmente nocturnas, aunque dependiendo del patrón de aparición de la angina, a veces diurnas) para evitar la aparición de tolerancia. Además, los pacientes deben saber que si la crisis persiste más de 10-15 minutos a pesar de haber tomado hasta tres dosis de NTG sublingual, han de acudir con urgencia a un centro médico para ser evaluados y deben proteger de la luz y cambiar periódicamente las píldoras para evitar su caducidad y pérdida de eficacia. En el SCASAST su empleo disminuye o evita los síntomas, pero no se ha demostrado que a largo plazo modifiquen el pronóstico en los síndromes coronarios agudos. Sin embargo, se emplea NTG por vía sublingual si el paciente está sintomático, y si la clínica persiste se debe comenzar la administración intravenosa manteniéndola hasta 24-48 horas tras la última crisis, retirándola de forma progresiva. En pacientes que han presentado un difícil control de los síntomas o con isquemia residual sintomática es conveniente asociar tratamiento transcutáneo u oral de forma solapada a la retirada de la intravenosa para evitar angina de rebote. Los efectos adversos incluyen cefalea por vasodilatación cerebral (que suele responder bien a paracetamol), rubeosis facial, hipotensión arterial y taquicardia refleja (siendo este último un problema importante en los pacientes tratados en monoterapia con nitratos, por el aumento de demandas de O2 que produce la taquicardización). Sus contraindicaciones son la hipotensión, la angina en el seno de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva y la estenosis aórtica grave. La molsidomina tiene un mecanismo de acción similar a los nitratos. 54

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Bloqueadores beta Existen dos tipos de receptores betaadrenérgicos, los beta-1, que predominan en el corazón e inducen un efecto inotropo (contractilidad), cronotropo (frecuencia cardíaca), dromotropo (velocidad de conducción) y batmotropo (excitabilidad) positivo, y los beta-2, que tienen efecto vasodilatador y broncodilatador. Ambos receptores están acoplados al sistema de la adenilato ciclasa, que sintetiza AMPc y eleva la concentración citoplasmática de calcio en respuesta al estímulo del receptor. Los bloqueadores beta ocasionan el bloqueo de estos receptores. Algunos fármacos son bloqueadores beta-1 y beta-2 (propranolol, etc.), otros tienen especificidad por el receptor beta-1 (metoprolol, atenolol, bisoprolol, aunque a dosis altas se pierde dicha especificidad) y algunos bloquean los receptores beta-1, beta-2 y alfa (carvedilol, labetalol). El bloqueo beta se traduce en el corazón en un efecto cronotropo e inotropo negativo, elevan el umbral fibrilatorio y disminuyen la incidencia de arritmias. En la AE, dado que reducen la frecuencia de la angina, aumentan el umbral de la misma y reducen la mortalidad en los pacientes, se consideran de primera elección sobre todo a partir del grado II de la CCS. La asociación con nitratos evita la taquicardización inducida por estos fármacos. Cualquiera de las moléculas existentes es válida, en principio, en pacientes con AE, salvo aquellas que presentan actividad agonista parcial (actividad simpaticomimética intrínseca [ASI]). En pacientes con enfermedad bronquial, diabetes o arteriopatía periférica se prefieren los bloqueadores de predominio beta-1 o cardioselectivos (atenolol, metoprolol, bisoprolol, etc.). Otra opción para evitar el efecto vasoconstrictor que producen es emplear un bloqueador alfa y beta (el bloqueo alfa produce vasodilatación). En pacientes con disfunción ventricular isquémica, a pesar de su efecto inotropo negativo, el empleo de bloqueadores beta se ha demostrado beneficioso en cuanto a la supervivencia de los enfermos, por disminuir el trabajo cardíaco y las arritmias, siempre que se empleen a dosis progresivas con control estricto de los síntomas y fuera de las descompensaciones de la insuficiencia cardíaca. En este sentido, el más beneficioso es el carvedilol. La dosis de los bloqueadores beta en la angina estable ha de individualizarse hasta conseguir una frecuencia cardíaca en reposo de 50-60 latidos por mituto (lpm). Si se suspenden, se ha de hacer de forma progresiva en 2-3 días para evitar un efecto rebote. En el SCASAST los bloqueadores beta disminuyen la isquemia recurrente y la muerte. La tendencia es a iniciar el tratamiento por vía intravenosa, preferiblemente con un fármaco de vida media corta (esmolol, bolo de 0,5 mg/kg seguido de infusión de 0,05 mg/kg/minutos y ajustar según respuesta) para poder suspender el efecto rápidamente si aparece hipotensión, congestión pulmonar o acontecen reacciones adversas, seguidos de terapia de mantenimiento por vía oral, preferiblemente con un fármaco sin ASI según las pautas habituales para mantener al paciente con tensión arterial (TA) controlada y frecuencia cardíaca (FC) de 50-60 lpm en reposo. Se recomienda su uso en los pacientes que no presenten contraindicaciones cuya presentación inicial no sea un ascenso transitorio del ST (pues éstos podrían ser en55

TABLA 4

Contraindicaciones para el uso de bloqueadores beta Absolutas Bradicardia sinusal (< 55-50 lpm) Asma bronquial Bloqueo AV de 1.er grado (PR > 0,24 ms) o de 2.º y 3.er grado Disfunción ventricular izquierda con clínica de insuficiencia ventricular no controlada. La fracción de eyección reducida sin datos de insuficiencia ventricular izquierda no es una contraindicación para el bloqueo beta Relativas Síndrome depresivo grave Enfermedad vascular periférica sintomática Diabetes mellitus insulino-dependiente de difícil control (enmascaran la sintomatología asociada a la hipoglucemia) Obstrucción crónica al flujo aéreo moderada o grave Angina vasoespástica o de Prinzmetal Tratamiento concomitante con fármacos depresores de la conducción AV AV: auriculoventricular.

fermos con angina vasospástica o de Prinzmetal, en los que el bloqueador beta puede ser perjudicial por su efecto vasoconstrictor). Las contraindicaciones para el bloqueo beta se resumen en la tabla 4. Entre sus efectos secundarios se encuentran la bradicardia y el bloqueo auriculoventricular (por su efecto cronotropo negativo), la HTA, el broncoespasmo (por su efecto bloqueador beta-2) o la insuficiencia cardíaca (por ser inotropos negativos). Los efectos secundarios graves son raros si se seleccionan bien los pacientes. Entre otras reacciones adversas se encuentran la astenia, la fatigabilidad, el insomnio, los sueños vívidos, la frialdad de extremidades, el empeoramiento de la arteriopatía periférica o del fenómeno de Raynaud (por vasoconstricción al bloquear el receptor beta-2) y el enmascaramiento de los síntomas asociados a la hipoglucemia en los pacientes diabéticos.

Calcioantagonistas Son un grupo heterogéneo de fármacos que actúan bloqueando los canales lentos del calcio (tipo L). Incluyen tres clases: dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, nicardipino, lacidipino, etc.), fenilalquilaminas (verapamilo) y benzotiacepinas (diltiazem), estructuralmente distintos y con diferencias en sus acciones farmacológicas. El verapamilo y el diltiazem actúan sobre el múculo liso vascular y digestivo y además actúan sobre el automatismo sinusal y conducción auriculoventricular (cronotropos negativos), tienen efecto inotropo negativo (menos marcado en diltiazem), además de incrementar el flujo coronario y reducir la poscarga. Las dihidropiridinas relajan la fibra muscular lisa, por lo que son vasodilatadores, sin efectos en el sistema de conducción, pudiendo producir taquicardia refleja. Tienen efecto inotropo negativo, aunque mucho menos marcado que los anteriores (el amlodipino es el de elección en caso de disfunción ventricular). En la AE son tan eficaces como los bloqueadores beta para el tratamiento sintomático, pero no han demostrado Medicine 2005; 9(39): 2606-2614

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disminuir la mortalidad. Estudios recientes indican que el verapamilo puede superar a los bloqueadores beta en el control de la TA en pacientes con angina y función ventricular conservada (estudio INVEST). Por otra parte, se ha demostrado que en pacientes coronarios con función sistólica normal el amlodipino o el nifedipino de liberación prolongada añadidos al tratamiento con bloqueadores beta se asocian a un mejor pronóstico cardiovascular global, e incluso a una menor progresión de la aterosclerosis coronaria, especialmente en hipertensos, con resultados superiores a los de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (estudios ACTION y CAMELOT). Por estos motivos, con cierta frecuencia se usan en combinación con bloqueadores beta (las dihidropiridinas pues de ese modo se compensan los efectos sobre la FC, y no verapamilo o diltiazem, pues multiplican sus efectos inotropo y cronotropo negativos) en pacientes con angina refractaria. Son fármacos especialmente útiles en caso de contraindicaciones absolutas para el bloqueo beta. El verapamilo o el diltiazem están contraindicados en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda (sintomática, o asintomática con fracción de eyección < 40%), aunque algunas dihidropiridinas (amlodipino) pueden ser útiles en este contexto. En los SCASAST, verapamilo y diltiazem son tan eficaces como los bloqueadores beta para el alivio de los síntomas, pero no reducen la incidencia de muerte, IAM o angina refractaria, por lo que se utilizan como tratamiento sintomático en caso de contraindicaciones para el bloqueo beta. En los síndromes coronarios agudos no debe emplearse nifedipino en formulaciones de liberación rápida en monoterapia, pues aumenta la incidencia de IAM. Aún no existen estudios aleatorizados de las dihidropiridinas de segunda generación (de vida media prolongada: amlodipino, nisoldipino, etc.) como monoterapia en la AI. Su indicación actual es el empleo asociado a bloqueadores beta. Sin embargo, los calcioantagonistas son los fármacos de elección en la angina variante de Prinzmetal por sus propiedades vasodilatadores, tanto en fase aguda como crónica. Sus efectos secundarios son: cefalea (por vasodilatación), taquicardia refleja (las dihidropiridinas), rubor facial, hipotensión, estreñimiento y edema refractario en miembros inferiores. El verapamilo y el diltiazem, además, pueden producir bradicardia o bloqueo auriculoventricular o insuficiencia cardíaca.

Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina Inhiben la ECA, encargada de transformar la angiotensina I en angiotensina II y también de la degradación de la bradicinina (la incapacidad de degradar estas cininas es responsable de la aparición de tos irritativa o angioedema en algunos pacientes). Al disminuir la concentración de angiotensina II (potente vasoconstrictor y con efectos profibróticos) y por ende de aldosterona (cuya síntesis se estimula con la misma), se producen vasodilatación y mejoría de la función endotelial. El mecanismo por el que ejercen estos efectos no es muy bien conocido, habiéndose implicado la antagonización de la 2612

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angiotensina II, la inhibición de la aldosterona, la mejoría en la función endotelial, la inhibición de la proliferación del músculo liso vascular, la estabilización de la placa, la potenciación de la fibrinólisis, la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda y de la progresión del daño renal en diabéticos. Tras los resultados del estudio HOPE, en el que se detectó una mejoría pronóstica de los pacientes de alto riesgo cardiovascular asociando IECA a su tratamiento, se ha incluido el empleo de estos fármacos en pacientes con AE. El beneficio es más llamativo en los diabéticos, en los que disminuye, además, la progresión del daño renal. Su efecto antianginoso es escaso, pero el beneficio en términos de menor incidencia de eventos coronarios agudos radica en la mejoría de la función endotelial y en la microcirculación. Están indicados en todos los pacientes con enfermedad coronaria asociada a diabetes o disfunción ventricular, y en la actualidad se recomiendan por la mayoría de los autores en todos los pacientes con enfermedad coronaria u otro tipo de vasculopatía (accidente cerebrovascular, etc.), pues su empleo disminuye la incidencia de infarto, accidente vascular cerebral agudo e IAM. En el SCASAST, aunque hay estudios que proponen que su empleo consigue disminuir la cifra de troponina alcanzada en los pacientes, no hay evidencia clara que avale su empleo en la actualidad de forma generalizada, salvo indicación por otro motivo (HTA, nefropatía diabética, disfunción ventricular sistólica, etc.), aunque por extensión de su beneficio en la angina estable y en el IAM cada vez son más empleados. En apariencia el efecto beneficioso se obtiene con cualquier miembro de la familia farmacológica (efecto de clase), y no hay especial predilección por alguno (captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, perindopril, trandolapril, etc.). Las contraindicaciones de los IECA son la hipotensión, estenosis bilateral de arteria renal, tos conocida por IECA, angioedema, hiperpotasemia o insuficiencia renal crónica grave.

Antagonistas del receptor de angiotensina II Losartán, valsartán, candesartán, irbesartán, telmisartán, etc. actúan sobre el mismo eje que los IECA, pero un paso más allá, es decir, inhibiendo directamente al receptor tipo 1 de la angiotensina II, por lo que los efectos de ambos fármacos son muy similares (obviando el cúmulo de cininas que se produce con los IECA). Aunque aún no se dispone de estudios específicos como sustitutos o en asociación a IECA en la angina, son una alternativa cuando hay indicación para IECA pero intolerancia por tos o angioedema.

Otros tratamientos antianginosos Estatinas Diversos estudios han demostrado la eficacia de la reducción de la cifra de colesterol LDL para disminuir la morbimortalidad en todos los grupos de pacientes con enfermedad coro56

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TRATAMIENTO DEL ÁNGOR. CRITERIOS DE RESPUESTA. SEGUIMIENTO DE LA RESPUESTA

naria. La actitud agresiva sobre cifras de colesterol LDL liEn determinados casos de dolor anginoso incoercible a mítrofes (entre 100 y 130 mg/dl), aceptables en prevención pesar del tratamiento médico intensivo sin posibilidades de primaria, consigue mejorar el pronóstico de los pacientes corevascularización, es necesario llegar al empleo de técnicas ronarios. Las estatinas (simvastatina, atorvastatina, pravastatimeramente paliativas del dolor, entre las que se incluyen el na, fluvastatina, etc.), fármacos inhibidores de la hidroxi-meempleo de opiáceos por vía sistémica (oral, en bombas de til-glutaril-CoA reductasa (enzima limitante de la síntesis del analgesia controlada por el paciente o en infusión a través colesterol) además de disminuir las cifras de colesterol LDL de un catéter epidural junto a anestésicos), la simpatectomía consiguen, en menor medida, incrementar las de colesterol torácica, dispositivos neuroestimuladores o la llamada revasHDL. El benefico de su uso va más allá, ya que presentan cularización transmiocárdica con láser, que consigue la creunos efectos llamados “pleiotrópicos”, independientes de su ación de canales intramiocárdicos conectados con el ventrímera acción hipolipemiante, de base bioquímica poco conoculo que en ocasiones consiguen mejorar la sintomatología cida, como son su actividad antioxidante, antiinflamatoria, esdel sujeto. En ocasiones es incluso necesario plantearse el tabilizadora de la placa de ateroma, capacidad de regulación trasplante cardíaco. Ciertas terapéuticas que se están desade la función endotelial, actividad antitrombótica y de dismirrollando en la actualidad parecen tener resultados prometenución de la síntesis de enzimas degradantes de la matriz de dores, como la infusión de estimulantes de la angiogénesis la placa. Gracias a estos efectos hoy día se recomienda su empara neoformación de circulación colateral, aunque aún se pleo en todos los pacientes con AE u otras formas de enferencuentran en fase experimental. medad coronaria si el colesterol LDL es mayor de 100 mg/dl. Aunque la mejoría en la supervivencia con el empleo de estaElección del fármaco antianginoso tinas se hace evidente a partir del primer año, se ha demostrado que, probablemente por efectos pleiotrópicos, facilitan Según la situación clínica se recomienda el empleo de cierla recuperación de la función endotelial precozmente, por lo tos fármacos como primera elección para tratar la angina, que en la actualidad se recomienda su empleo en virtualmencomo se recoge en la tabla 5. No obstante, las recomendate todos los pacientes con síndrome coronario agudo con o ciones son meramente orientativas, y deben emplearse bajo sin ascenso del ST en los primeros días de evolución (incluso un cuidadoso criterio clínico. desde el momento de presentación). Los efectos adversos más frecuentes de las estatinas son los gastrointestinales, alteración del perfil hepático, y el Criterios y seguimiento de la respuesta más temido la miopatía esquelética (mialgias, elevación de clínica CPK, LDH, aldolasa, etc.), que es más probable que ocurra si se emplean a dosis alta y/o en asociación con fibratos Para valorar si la respuesta clínica al tratamiento es apropia(gemfibrocilo), especialmente con la cerivastatina, lo que da, basta con tener en consideración durante las visitas pellevó a retirarla del mercado recientemente. Su sospecha obliga a suspender el tratamiento y estrecha vigilancia, dado que se han comunicado casos fatales. En TABLA 5 Condiciones específicas de tratamiento antianginoso pacientes con cifras elevadas de triglicéridos (por encima de 200 Condición clínica Fármaco recomendado mg/dl) o cifras bajas de colesterol Bradicardia sinusal Dihidropiridinas/nitratos HDL (por debajo de 40 mg/dl) Taquicardia sinusal (sin insuficiencia cardiaca) Bloqueo beta asociados, se recomienda valorar Taquicardia paroxística supraventricular Verapamilo/bloqueo beta el empleo de fibratos o ácido nicoBloqueo auriculoventricular Nitratos/dihidropiridinas tínico. Fibrilación auricular rápida Bloqueo beta/verapamilo/diltiazem Se han desarrollado fármacos antianginosos que pueden estar indicados en situaciones especiales, si bien aún no se recoge su empleo generalizado en las principales guías de actuación clínica de sociedades cardiológicas. Hay que destacar los nuevos “dadores de NO”, el nicorandilo (que aumenta la conductancia al potasio y es liberador de NO, pudiendo ser una alternativa, especialmente en pacientes con disfunción sistólica) o la trimetazidina (con efecto protector sobre el metabolismo cardíaco). 57

Arritmias ventriculares

Bloqueo beta

Estenosis aórtica severa

NTG sl en crisis (pequeñas dosis)

Estenosis aórtica moderada

Bloqueo beta/verapamilo (dosis bajas)

Insuficiencia aórtica o mitral

Nitratos/dihidropiridinas/IECA

Estenosis mitral

Bloqueo beta/verapamilo/diltiazem

Disfunción sistólica

Bloqueadores beta/IECA

HTA

Bloqueo beta/calcioantagonistas

Cefaleas graves

Bloqueo beta/verapamilo/diltiazem

EPOC/asma

Verapamilo/diltiazem/nitratos

Hipertiroidismo

Bloqueo beta

Raynaud

Dihidropiridinas/nitratos

Claudicación intermitente

Dihidropiridinas/nitratos

Depresión

Dihidropiridinas/nitratos

Diabetes insulino-dependiente

Calcioantagonistas/nitratos (si el control metabólico es bueno, bloqueadores beta)

HTA: hipertensión arterial; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ICCA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; NTG: nitroglicerina. Medicine 2005; 9(39): 2606-2614

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riódicas si la situación clínica del paciente permanece estable en cuanto al umbral de la angina, su duración y la respuesta al reposo. Cualquier cambio en este sentido ha de hacer sospechar una inestabilización, y precisa de una cuidadosa evaluación encaminada a valorar el incremento del tratamiento y el control de su efecto mediante una prueba de valoración funcional, como la ergometría, para detectar criterios de alto riesgo que aconsejen la realización de una coronariografía. Si la presentación de dicha inestabilización es como síndrome coronario agudo, hay que remitir al hospital para su estratificación de riesgo y tratamiento de forma inmediata. Si aparecen signos o síntomas de insuficiencia cardíaca es necesario investigar la presencia de disfunción ventricular con ecocardiografía, pues supone un importante cambio en el pronóstico y el tratamiento que precisa el paciente. Los antiagregantes no precisan de control analítico para valorar su eficacia. Las dosis de bloqueadores beta deben ajustarse hasta que la frecuencia cardíaca en reposo sea de 50-60 lpm o aparezcan efectos secundarios. Los nitratos y calcioantagonistas, en general, sólo precisan de control de su efecto mediante la evaluación de los síntomas. Los IECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) deben ajustarse hasta conseguir la dosis máxima tolerada en los diabéticos y pacientes con disfunción ventricular, o hasta conseguir el control tensional óptimo en el resto. Las estatinas se deben emplear hasta la dosis necesaria para alcanzar el objetivo de colesterol LDL. Por otra parte, es fundamental investigar la presencia de efectos secundarios al tratamiento médico, que han sido comentados en cada caso particular, pues en caso de aparición obligan a plantearse el cambio del fármaco empleado, o la reducción de su dosis asociando alguno de un grupo terapéutico diferente. Asimismo, es precisa la evaluación periódica de los factores de riesgo coronario con objeto de valorar si se cumplen o no los objetivos terapéuticos marcados, pues como ya se ha mencionado, el tratamiento agresivo de los mismos se acompaña de una mejoría pronóstica. No hay que olvidar que el enfermo coronario puede precisar tratamiento psicológico, dada la frecuente aparición de ansiedad y trastornos afectivos que acompañan al diagnóstico, que podrían incluso ensombrecer el pronóstico.

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