Tratamiento farmacológico de las cefaleas

Tratamiento farmacológico de las cefaleas

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS CEFALEAS A. Yusta Izquierdo Sección de Neurología. Hospital Universitario de Guadalajara. Facultad de Medicina. Unive...

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS CEFALEAS A. Yusta Izquierdo Sección de Neurología. Hospital Universitario de Guadalajara. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá.

Introducción La cefalea es el síntoma más frecuente que se encuentra el neurólogo en la práctica clínica. Se cree que afecta a entre el 60% y el 80% de la población occidental en cualquier momento de sus vidas1. La historia de la cefalea es la propia historia de la humanidad. Se han encontrado remedios contra las cefaleas en las momias del antiguo Egipto, donde se explicaba que el tratamiento mejor era “atarse alrededor de la cabeza una tela de lino mojada, fría y muy apretada”2 (fig. 1A y B). También se escribió sobre las cefaleas en la cultura babilónica e incluso en la Biblia. Galeno describió el aura migrañosa y alguno de los factores desencadenantes. En la Edad Media comienzan a tratarse las crisis de migraña con emplastos de opio y alcohol (fig. 2). A principios del siglo XX Elhrich descubre los receptores en las membranas celulares, lo que supuso un gran avance para el desarrollo de los tratamientos médicos futuros. En la década de los años treinta del siglo pasado se inició el tratamiento con ergotamina para las crisis de migraña3. La década de los noventa del mismo siglo fue la de la aparición de los triptanes, el primer tratamiento específico para las crisis migrañosas. La cefalea es un síntoma subjetivo, y hasta hoy no existen medidas objetivas de estandarización. Hay dos mecanismos por los cuales se puede producir una enfermedad en el hombre: el primero es un mecanismo protector en respuesta a lo que es percibido por el organismo como un estrés externo; y el segundo, más simple, como la causada por un patógeno (virus, bacteria, tóxico, etc.). En la cefalea parece que es más aplicable el primero.

Medicine 2003; 8(120):6434-6443

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Que la aparición de la cefalea parece ser secundaria a un mecanismo interno protector contra los factores estresantes del exterior viene demostrada por varias observaciones. La exposición a temperaturas extremas va a producir cefaleas del tipo migrañoso. Así mismo van a sufrir cefaleas las personas con deprivación de sueño o comida. Los desencadenantes más frecuentes de las migrañas van a ser el calor, la falta de sueño o comida y la tensión emocional. Los pacientes con cefalea pueden tener un umbral disminuido para producir una respuesta contra factores estresantes exógenos. Este bajo umbral de respuesta puede ser heredado. Así algunos expertos han teorizado si la cefalea es una lenta respuesta adaptativa que ha evolucionado en los seres humanos4. Los tratamientos aplicados han variado según las modas fisiopatológicas de la enfermedad. La teoría trigeminovascular es una de la más antiguas y explicaba la acción de la ergotamina con tratamiento para la crisis de migraña5. Más tarde la teoría de la depresión neuronal propagada explicó la aparición del aura migrañosa y de los síntomas neurológicos que pueden acompañar a la cefalea migrañosa6. Más recientemente se ha postulado que los pacientes migrañosos tendrían un estado de hipersensibilidad dopaminérgica, lo que explicaría síntomas prodrómicos

A

B

como bostezos, irritabilidad, náuseas y vómitos, etc., así como la respuesta a la clorpromazina de la crisis migrañosa7. También se ha postulado que una deficiencia de magnesio dispararía los eventos que producirían una liberación de 5-hidroxitriptamina y la aparición de la cefalea8. Esto explicaría la respuesta de las crisis migrañosas a la infusión de sulfato de magnesio. En la actualidad se cree que la migraña es una enfermedad neurovascular producida por una activación neuronal que va a generar unos cambios vasculares por mecanismos, por ahora, desconocidos. Los ataques de migraña estarían generados por un núcleo del tronco cerebral que estaría implicado en la modulación de la actividad de las aferentes sensitivas craneovasculares9. Así el dolor en la migraña estaría producido por la interacción entre los tres componentes del sistema trigémino vascular: a) los vasos craneales sensibles al dolor, b) las fibras trigeminovasculares que los inervan, y c) la actividad parasimpática craneal. El dolor se desencadenaría por la inflamación neurógena producida por la activación de las fibras trigeminovasculares que liberarían neuropéptidos. Éstos junto con las sustancias liberadas por los mastocitos y la serotonina proveniente de las plaquetas y de otras sustancias plasmáticas, producirían una vasodilatación y extravasación de proteínas plasmáticas y la sensibilización de las terminales nociceptivas trigeminales. Últimamente se ha implicado al óxido nítrico como cooperador en la cascada de procesos que producen la crisis de migraña10. En cuanto a su causa genética, el 70% de los pacientes migrañosos tienen antecedentes de migraña en familiares de primer grado. Parece existir evidencia de que el cromosoma 19p estaría involucrado en la migraña, aunque es más probable que la herencia sea de carácter poligénico11.

A

Fig. 1. A) Prescripción para el tratamiento de las cefaleas en un papiro egipcio 1.200 años antes de Cristo (Museo Británico). B) Dibujo de la tumba donde se encontró el papiro con la primera descripción de un tratamiento para la cefalea (1.200 años antes de Cristo).

Fig. 2. Tratamiento de la cefalea en el medievo con emplastes de opio y alcohol.

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS CEFALEAS

Tratamiento no farmacológico La terapia no farmacológica debe iniciarse con un programa de salud que el paciente pueda realizar con facilidad. El migrañoso/a debería realizar ejercicio físico regular, evitar los cambios de horarios de sueño y patrones dietéticos inapropiados. También es recomendable la abstinencia de tabaco. Se deberían evitar los factores desencadenantes de las crisis de migraña como determinados alimentos (nitritos, glutamato monosódico, cítricos, chocolate, etc.), reemplazamiento hormonal, toma de anticonceptivos, abuso o supresión brusca de la toma de cafés, etc.12. Otros tratamientos no farmacológicos son las técnicas de relajación, entrenamiento de bio-feedback, técnicas de manejo conductual del estrés, etc.

Tratamiento farmacológico de las cefaleas Las metas del tratamiento antimigrañoso requieren un diagnóstico exacto, una adecuada educación del paciente y un plan de tratamiento individualizado. Se deberá conseguir una reducción en la intensidad de los ataques, una disminución en la frecuencia de su aparición, una mejoría en la calidad de vida del paciente y evitar el abuso de medicación analgésica. La aproximación al tratamiento de las cefaleas y de la migraña implica la realización de un tratamiento abortivo de los ataques de dolor y de un tratamiento para prevenir los ataques. Muchos pacientes van a necesitar los dos. El tratamiento abortivo va dirigido tanto a eliminar el dolor como a prevenir la progresión de la cefalea que se ha iniciado. El tratamiento preventivo, que se aplica aun en ausencia de cefalea, está dirigido no sólo a prevenir la aparición de las crisis de migraña, sino que cuando éstas aparezcan sean menos frecuentes e intensas y respondan mejor a los tratamientos analgésicos abortivos. Todo esto redundará en una mejor calidad de vida para el paciente.

Tratamiento abortivo (fig. 3) El tratamiento abortivo debe finalizar rápidamente la crisis migrañosa, restaurar la actividad normal del individuo lo antes 45

Cefalea aguda

Diagnóstico

Cefalea no migrañosa

Crisis de migraña

Mejoría

Tratamiento específico

Reposo en habitación tranquila + 1.000 mg de AAS o 1.800 mg de clonixinato de lisina o 1.100 mg de naproxeno sódico o 1.200 mg de ibuprofeno + 10 mg de metoclopramida

No mejoría

Repetir el mismo tratamiento a la hora más 5 a 10 mg de diazepam

No mejoría

Iniciar tratamiento con –triptanes

No mejoría

30 mg de ketocorolaco im o 60 mg de codeína orales o 50 mg de meperidina im

No mejoría

Tratar como si fuese un status migrañoso

Fig. 3. Tratamiento abortivo de la crisis de migraña. AAS: ácido acetilsalicílico; im: por vía intramuscular.

posible, evitar las recaídas tempranas de la cefalea, evitar la utilización de medicación analgésica de rescate y con los mínimos efectos secundarios. Se pueden utilizar múltiples tipos de tratamientos abortivos, la elección de uno de ellos dependerá de: a) las características individuales de cada paciente; b) la intensidad de los ataques; c) los síntomas asociados (náuseas, vómitos, sonofobia, fotofobia, olorofobia, etc.); d) las enfermedades comórbidas (depresión, epilepsia, etc.), y e) la respuesta del paciente al tratamiento. Se puede realizar un tratamiento estratificado según las necesidades del paciente (tabla 1). Los analgésicos antiinflamatorios o el paracetamol, solos o en combinación

TABLA 1 Tratamiento estratificado de la crisis de migraña según la intensidad del dolor Moderado

Intenso

AINE Paracetamol

Rizatriptán Almotriptán

Rizatriptán Almotriptán

Sumatriptán Zolmitriptán

Sumatriptán

AnD

Zolmitriptán

Ergotamina

AnD

Paracetamol +codeína

Muy intenso Triptanes + AINE AINE + AnD + Triptanes AnD iv Sulfato de magnesio Metilprednisolona iv Dihidroergotamina iv* Propofol**

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AnD: antagonistas dopaminérgicos; iv: intravenoso. *no disponible en la mayoría de los hospitales. **no totalmente comprobado.

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TERAPÉUTICA (II)

pueden mejorar las cefaleas leves que alteran poco el “ritmo de vida” del paciente. Los agonistas serotoninérgicos (triptanes) y/o analgésicos opioides se emplearían para las cefaleas moderadas o intensas que alteren gravemente la calidad de vida del enfermo. El uso de la terapia abortiva se debe de limitar a tres veces como máximo a la semana, para evitar las cefaleas de rebote. La cefalea de rebote se define como la perpetuación del dolor en pacientes con cefalea crónica, secundaria a una utilización excesiva y frecuente de medicación abortiva sintomática13. El sobreuso de analgésicos es uno de los responsables de la transformación de una migraña episódica o una cefalea de tensión aislada, en una cefalea diaria y de la perpetuación del síndrome. Aunque no se conocen ni la dosis ni la duración exactas del tratamiento abortivo necesarias para la aparición de la cefalea de rebote, la utilización de tratamiento abortivo más de dos veces por semana ya se considera un factor de riesgo. No se ha observado ninguna diferencia entre los tratamientos analgésicos para generar una cefalea de rebote. La clínica de la cefalea de rebote va a ser: a) cefalea diaria o casi diaria; b) aparece en pacientes con migraña o cefalea tensional que utilizan tratamiento analgésico muy frecuentemente o a altas dosis; c) la cefalea varía en tipo, localización e intensidad muy frecuentemente; d) un esfuerzo físico o intelectual leve produce cefalea (umbral para el dolor disminuido); e) la cefalea se acompaña de leves síntomas gastrointestinales, depresión, ansiedad, falta de concentración, cambios de humor, problemas de memoria, etc.; f) la ritmicidad de las cefaleas depende de la toma de los analgésicos; g) aparece tolerancia a los analgésicos; h) se producen síntomas de abstinencia cuando se suprimen bruscamente los analgésicos; i) falta de efectividad del tratamiento profiláctico (probablemente secundario a un defecto en el mecanismo de captación de la serotonina producido por el sobreuso analgésico), y j) mejoría de las cefaleas y de la efectividad del tratamiento profiláctico cuando se suprime la medicación analgésica. Durante una crisis de migraña se va a producir un retraso en el vaciamiento gástrico, por lo que el tratamiento abortivo en ocasiones tarda en producir su efecto. Además los vómitos son frecuentes en algunos pacientes, lo que altera todavía más 6436

la absorción. Es efectiva la utilización de un antiemético, tipo metoclopramida, durante los ataques de migraña. No sólo va a mejorar el vaciamiento gástrico y los síntomas nauseosos, sino que también va a tener un efecto analgésico14. Antiinflamatorios no esteroideos Los antiinflamatorios no esteroideos AINE más utilizados van a ser el ácido acetilsalicílico (AAS) (presente en la farmacopea desde el siglo XIX) que inhibe la síntesis de las prostaglandinas y por tanto prevendrá la inflamación “neurógena” atribuible al sistema trigeminovascular, a una dosis de 500 a 1.000 mg; el naproxeno sódico entre 550 y 1.100 mg, y el ibuprofeno entre 600 y 1.200 mg. A éstos se podrá asociar 10 mg de metoclopramida. También se ha encontrado muy efectiva la utilización de 1.800 mg de acetilsalicilato de lisina más 10 mg de metoclopramida. No existen diferencias entre los diferentes AINE, y entre éstos y el paracetamol, en la efectividad antimigrañosa, excepción hecha del ácido tolfenámico que se ha demostrado de mayor eficacia que el paracetamol15. Aunque muchos comprimidos en el mercado mezclan AINE o paracetamol con cafeína no hay una evidencia científica de que sean superiores a los AINE o el paracetamol solos. La mayor parte de los pacientes migrañosos que buscan atención médica ya han probado estos fármacos, pero en otros muchos se puede alcanzar un adecuado control sintomático. Los nuevos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa II (Cox-II) tienen a largo plazo menos efectos secundarios y está a punto de salir un estudio comparativo de estas sustancias con un triptán. El paracetamol se utilizará sólo a dosis de 1.000 mg, o en combinación con AAS y/o codeína a dosis de 30 mg. A ser posible se utilizarán formulaciones efervescentes o se acompañarán de bebidas calientes como té o café, que además de facilitar la absorción, potenciarán el efecto analgésico. Los triptanes Los triptanes (agonistas selectivos de los recetores serotoninérgicos 1B/1D [5HT1B/1D]) han supuesto una gran alternativa terapéutica para el manejo de las crisis de mi-

graña, ya que no sólo pueden controlar el dolor sino también los síntomas asociados como náuseas, malestar general, sono y fotofobia, etc. Se utilizan en los ataques moderado-intensos de dolor o cuando existe intolerancia a los analgésicos anteriores16. El primero en ser estudiado fue el sumatriptán, del que hay tres formulaciones diferentes en el mercado español: inyección subcutánea, oral y vía nasal. Desde entonces han aparecido otros triptanes de segunda generación como el rizatriptán y el zolmitriptán que tienen formulaciones tipo wafer de disolución rápida en la boca (muy deseables en pacientes con dificultad para tragar pastillas o con náuseas y vómitos intensos). El zolmitriptán intranasal a dosis de 5 mg ya está disponible. El almotriptán a dosis de 12,5 mg orales es un triptán de una gran potencia analgésica y con un excelente perfil de seguridad. Farmacocinética de los triptanes (tabla 2). El primer triptán que se comercializó fue el sumatriptán. Este fármaco tiene una baja biodisponibilidad por vía oral y una vida media corta. Los triptanes de la segunda generación aparecieron en el mercado en el año 1997 y fueron el naratriptán, rizatriptán y el zolmitriptán, que tienen mejor biodisponibilidad. El naratriptán sin embargo tiene poca potencia antimigrañosa. En los últimos años se han introducido otros agonistas 5HT1B/1D que son almotriptán, eletriptán y flavotriptán. El zolmitriptán, rizatriptán y eletriptán tienen una mayor estabilidad en el primer paso de inactivación metabólica debida a la monoaminooxidasa A (MAO-A) y una menor hidrofilia, lo que va a producir una mayor biodisponibilidad oral (dos a cinco veces más que el sumatriptán)17. Interacciones de los triptanes (tabla 3). Las interacciones entre diferentes fármacos va a ser debida al equilibrio metabólico que se establece entre el citocromo P450 hepático (especialmente la isoforma 1A2 –CYP1A2-) y la inactivación del inhibidor de la MAO-A (IMAO-A). Así algunos triptanes pueden tener interacciones con IMAO-A (sumatriptán, rizatriptán y almotriptán). El zolmitriptán tendrá interacciones con la cimetidina. El rizatriptán lo hará con un metabolito del propranolol, por lo que se tendrá que reducir a la mitad la dosis del primero (de 10 a 5 mg). También hay una contraindicación para utilizar con46

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS CEFALEAS TABLA 2 Perfil comparativo de la farmacocinética de los triptanes Sustancia

Tmáx (h)

Biodisponibilidad (%)

T1/2 (h)

Metabolito activo

2

No

40-46

3



74 (mujeres) 63 (hombres)

6

No

1-1,5

40-45

2



1,5-2

70

3

No

Eletriptán

1-1,5

50

4



Frovatriptán

2-3

25

26

No

Sumatriptán

2-3

14

Zolmitriptán

1,5-2

Naratriptán

2-3

Rizatriptán Almotriptán

Tolerabilidad. El perfil de tolerabilidad del sumatriptán, rizatriptán y zolmitriptán es muy similar. Los efectos secundarios más frecuentes van a ser: inestabilidad, somnolencia, náuseas, cansancio, fatiga, opresión torácica y parestesias. Estos efectos adversos suelen aparecer con menor frecuencia con el uso del almotriptán son similares en porcentaje a los aparecidos con placebo (2%)21. Seguridad. La incidencia de síntomas de opresión torácica es menor con la toma de almotriptán, por razones todavía no aclaradas. Sin embargo, esto no confiere mayor seguridad cardiovascular cuando se compara con los otros triptanes. Con la toma de triptanes el peligro potencial para causar constricción de las arterias coronarias es muy bajo pero no ausente, por lo que están contraindicados en pacientes con cardiopatía isquémica. Sin embargo los síntomas de opresión torácica y en la garganta producidos por los triptanes no son atribuibles a isquemia coronaria y hay una evidencia amplia de que estos síntomas no son de origen cardiovascular22.

Tmáx: tiempo de comienzo de acción; T1/2: vida media.

juntamente el rizatriptán con la moclobemida (IMAO-A)18. La mejoría en la farmacocinética y farmacodinámica de los nuevos triptanes permitirá la reducción de las dosis orales requeridas para el alivio de la migraña. Eficacia. La eficacia en el tratamiento agudo de la migraña se expresa por la proporción de pacientes en los que mejora el grado de la cefalea en una escala de 4 puntos (intensa, moderada, leve, no dolor), a la hora, dos horas y cuatro horas, después del tratamiento. Otra medida es el porcentaje de pacientes con dolor moderadointenso libres de dolor a las dos horas. Sin embargo, las más recientes recomendaciones de la IHS (Internacional Headache Society) proponen que la meta del tratamiento abortivo debería ser la de estar libre de dolor a las dos horas de tomar el fármaco y sin recurrencia (sin necesidad de tomar tratamiento de rescate) durante las 24 horas siguientes. Otro importante atributo del tratamiento debería ser su consistencia (que tenga el mismo efecto en el tratamiento de las crisis de migraña sucesivas), la proporción de recurrencias (aparición de nueva cefalea en las siguientes 24 h de la toma del fármaco) y la tolerabilidad19.

Entre los triptanes actuales la proporción de respuestas varía entre el 50% y el 80%, con un 20% al 50% de pacientes libres de dolor a las dos horas. El almotriptán a dosis de 12,5 mg se ha visto que tiene similar eficacia a otros triptanes pero mejor tolerabilidad20. En cuanto a la rapidez de comienzo todos los triptanes alivian la migraña entre los 30 a 60 minutos después de la toma. Rizatriptán y almotriptán tuvieron una similar proporción de recurrencias durante las siguientes 24 horas después de la toma. El frovatriptán es el que tiene más larga vida media y por tanto el de menor índice de recurrencias. El zolmitriptán en dosis de 5 mg nasal sufre una absorción directa por la mucosa nasofaríngea alcanzando concentraciones plasmáticas a los 5 minutos de la inhalación, lo que va a producir una mejoría de la cefalea a los 15 minutos y una respuesta libre de dolor a los 30. A las dos horas el porcentaje de pacientes libres de dolor se acerca al 70%, y las recurrencias en las siguientes 24 h es menor del 30%. Es difícil hacer estudios comparativos entre los triptanes debido a la falta de muestras homogéneas y a las diferentes medicaciones de rescate utilizadas.

Náuseas y alteraciones gastrointestinales. Durante un ataque de migraña la motilidad gastrointestinal está disminuida y hay un riesgo no despreciable de que las náuseas terminen en vómitos. Por estos motivos cualquier fármaco abortivo de la crisis sufrirá una absorción errática con un efecto inconsistente. Se ha observado que los triptanes pueden retrasar el vaciamiento gástrico. Así el sumatriptán produce una relajación del fundus gástrico mediante su acción sobre los receptores 5HT1P de las neuronas del plexo mioentérico y por tanto una disminución en la motilidad gástrica. Debido a esto sería recomendable asociar un procinético como la metoclopramida para mejorar la velocidad

TABLA 3 Interacciones metabólicas de los triptanes Interacción

Almotriptán

Sumatriptán

Rizatriptán

Zolmitriptán

Electriptán

No



No

Sía,b

No

c

c

No

No

No

No

No

No



Hepática

Nob

Síc

Sía,b

a,b

Frovatriptán

No

Renal

c

Naratriptán

a

No No

IMAO

No





No



IRS

No



No

No

No

Propranolol

No

No

Sía

No

No

No

No

Inh. CYP3A4

No

No

No

No

No

Síc

No

Metabólitos activos

No

No



No





Nob

a

IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; IRS: inhibidores de la recaptación de la serotonina; Inh.CYP3A4: inhibidores del CYP3A4: inhibidores del CYP3A4; : puede requerir modificación de la dosis; b: contraindicado con intensa insuficiencia renal o hepática; c: contraindicado.

47

6437

TERAPÉUTICA (II) TABLA 4 Rutas de administración de los triptanes

de acción de los triptanes, sobre todo del sumatriptán23. Formulación

Consistencia. Para mejorar la respuesta de los triptanes se debería educar al paciente para el correcto uso de cada tipo de formulación (oral, subcutánea, nasal, etc.). Entre las rutas de administración, la subcutánea (sumatriptán subcutáneo) es la que ha demostrado mayor consistencia de respuesta interindividual (89%) e individual tras ataques de migraña sucesivos (73%). A pesar de su menor consistencia, la vía oral sigue siendo la preferida para los pacientes (tabla 4) debido a la facilidad de administración24. La elección de cada uno de los triptanes deberá ser realizada dependiendo de las circunstancias particulares de cada paciente y de sus preferencias individuales. En estudios de farmacoeconomía se ha demostrado un buen perfil coste/efectividad, sobre todo en las migrañas moderadas intensas. Analgésicos opioides Se utilizan sobre todo para controlar las crisis en una urgencia hospitalaria. La meperidina es el más frecuentemente utilizado por vía intramuscular o intravenosa 25. Sin embargo, puede aumentar las náuseas y vómitos que acompañan a las crisis migrañosas. Por vía oral la codeína (30 mg) más el paracetamol (650 mg) han demostrado un efecto intenso sobre las crisis migrañosas. Ergotamina y derivados ergotamínicos La ergotamina viene usándose desde la Edad Media por su efecto vasoconstrictor, y para el tratamiento de la migraña desde el año 1926. La ergotamina y la dihidroergotamina tienen afinidad moderada para los receptores 5-HT2, 5-HT3, dopaminérgicos y noradrenérgicos. Tienen alta afinidad para los 5-HT1A y 5-HT1D, lo que inhibiría la activación de las terminales trigeminovasculares 26. Pueden producir alteraciones gastrointestinales que son prevenidas con la toma de antieméticos como la metoclopramida. Los calambres musculares y el ergotismo (gangrena debida a una persistente constricción del lecho vascular periférico) son raros. La ergotamina tiene poca biodisponibilidad por vía oral y es preferible su utilización en forma de supositorios. Existe en nuestro país una formulación por 6438

Inyección

Supositorio

Spray nasal

Tabletas

Facilidad de uso

+

++

+++

+++

Comienzo de acción

+++

+

++

+

Eficacia

+++

++

++

++

Consistencia

+++

++

+

+

Tolerabilidad

+

++

+++

++

vía rectal que incluye cafeína. Comparándolos con los triptanes, estos últimos tienen menos efectos secundarios y son más efectivos25. La dihidroergotamina intravenosa no está disponible en nuestro país. Ácido valproico Por vía oral se usa como terapia preventiva antimigrañosa. Por vía intravenosa en dosis de 400 mg produce una mejoría del dolor entre 8 y 16 minutos desde la infusión, con desaparición del dolor en 25 minutos. También mejoraron la fotofobia y las náuseas 27. Es un buen tratamiento abortivo cuando se han utilizado en las horas previas triptanes o ergotamínicos. Lidocaína Ha sido estudiada como terapia abortiva, por vía intranasal, sin embargo la cefalea tiende a recurrir poco después del tratamiento28. Sulfato de magnesio Por vía intravenosa y a dosis de 1.500 mg mejora la cefalea, las náuseas y la fotofobia. Propofol A dosis de 100 mg por vía intravenosa puede mejorar las crisis de migraña más refractarias al tratamiento abortivo.

Estado migrañoso Se considera estado migrañoso o “status migrañoso” cuando la cefalea de una crisis migrañosa dura más de 4 días a pesar de un tratamiento adecuado para abortarla. Pueden existir múltiples desencadenantes, aunque el más frecuente es la toma de sustancias que desencadenan mi-

grañas o la suspensión brusca de un tratamiento preventivo antimigrañoso. El tratamiento se debe realizar en un servicio de Urgencias hospitalario. Los tratamientos se administrarán por vía intramuscular (im) o intravenosa (iv). Inicialmente se deberá colocar al paciente en una habitación tranquila con pocos estímulos sensoriales (poca luz y en silencio), y se aplicará oxígeno por gafas nasales a 7 litros/minuto. Es importante la rehidratación del paciente, sobre todo si se acompaña de vómitos intensos. Se inducirá una sedación suave además de la terapia analgésica. Posteriormente se aplicará el tratamiento secuencial expresado en el algoritmo de la figura 4. En la mayoría de los pacientes la respuesta a los triptanes, sobre todo al sumatriptán subcutáneo, es el alivio sintomático y se suele alcanzar entre los 5 y 10 minutos después de haberlo inyectado. Nuevas expectativas en el tratamiento abortivo de la migraña Hay investigaciones activas para el desarrollo de nuevos tratamientos abortivos para la migraña. Las áreas actuales de estudio se centran en encontrar agonistas 5HT más selectivos con falta de efecto vasoconstrictor producido por la acción del receptor 5HT1b. También serán potencialmente beneficiosos en tratar las crisis de migraña: los antagonistas de la sustancia P, los antagonistas de la endotelina, los antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina, los inhibidores de la enzima óxido-nítrico sintetasa y los agonistas de los receptores A1 de adenosina1.

Tratamiento preventivo Las metas del tratamiento preventivo son las de mejorar y prevenir el dolor de cabeza y los síntomas asociados de la mi48

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS CEFALEAS

Tratamiento del status migrañoso

Anormal

Tratamiento específico

Descartar causas orgánicas (hemograma, VSG, TAC craneal, PL, etc.)

O2 a 71/minuto + 30 mg de ketocorolaco + 10 mg de metoclopramida + rehidratación

Mejoría

No mejoría

Instaurar tratamiento abortivo

20 mg de dexametasona im + 5 a 10 mg de diazepam iv + 50 mg de prometazina iv

No mejoría

1.500 mg de sulfato magnésico a pasar en 15 minutos

No mejoría

800 mg de ácido valproico iv a pasar en 10 minutos

No mejoría

150 mg de propofol en bolo iv lento

No mejoría

Ingreso hospitalario (250 mg de urbasón cada 8 h + 25 mg de clorpromazina cada 8 h) iv + 3 mg de bromazepam orales cada 8 h + 3.000 cc de suero glucosalino al día

Fig. 4. Tratamiento abortivo de la cefalea histaminérgica de Horton. VSG: velocidad de sedimentación globular; TAC: tomografía axial computarizada; PL: punción lumbar; im: por vía intramuscular; iv: por vía intravenosa.

graña para la mejor calidad de vida del paciente. Este tratamiento se da diariamente y su duración no se ha establecido con certeza. Al menos debe prolongarse durante 4 a 6 meses, aunque en ocasiones puede dilatarse durante años29. Se puede utilizar un tratamiento episódico cuando hay un claro desencadenante de la cefalea como el ejercicio o la actividad sexual; el paciente es instruido a tomar el fármaco previamente a la exposición o a la actividad. 49

En otros pacientes el tratamiento puede durar lo que dure su desencadenante como en los casos de migraña catamenial o la desencadenada por la altitud. Las circunstancias que hacen necesario un tratamiento preventivo van a ser: 1. Dos o más ataques al mes que producen incapacidad durante más de tres días. 2. Medicación abortiva ineficaz o con importantes efectos secundarios. 3. El uso de fármacos abortivos más de dos veces por semana.

4. Migrañas especiales como la migraña hemipléjica, o cefaleas que tengan riesgo de producir incapacidad neurológica permanente (ictus migrañoso). Estas reglas son más estrictas en el caso de una mujer embarazada en la que los ataques incapacitantes asociados a náuseas y vómitos pueden producir una deshidratación. El tratamiento preventivo también va a mejorar la respuesta al tratamiento abortivo30. Todo tratamiento preventivo debería de ser iniciado a baja dosis e ir aumentándolo lentamente hasta alcanzar su efecto o que aparezcan efectos secundarios. Los pacientes migrañosos suelen necesitar dosis más bajas que las utilizadas para otras enfermedades, así por ejemplo la dosis de amitriptilina para un migrañoso es de 10 a 50 mg, mientras que para un depresivo la dosis es de 100 a 200 mg. Además, los migrañosos suelen ser más sensibles a los efectos secundarios de la medicación. Es importante recordar que se puede producir tolerancia a una dosis de tratamiento preventivo y que deberemos aumentar la dosis del fármaco antes de cambiarlo por inefectivo. Una prueba terapéutica con un tratamiento preventivo puede durar entre 4 a 12 semanas. En los ensayos clínicos el tratamiento preventivo comienza a ser efectivo a las 4 semanas y puede seguir aumentando su actividad hasta los tres meses. No se deberá discontinuar un tratamiento preventivo porque a las dos semanas no haya hecho efecto. Para obtener el máximo beneficio de un tratamiento preventivo, el paciente no debería sobreutilizar la medicación abortiva, sobre todo los derivados ergotamínicos. Hay tratamientos que van a interferir con la terapia abortiva como son: los anticonceptivos, la terapia hormonal sustitutiva, fármacos vasodilatadores, antibióticos, etc. Cuando transcurran de 4 a 6 meses de un adecuado control, el descenso de las dosis deberá hacerse lentamente. Los grupos farmacológicos más usados para el tratamiento preventivo son los bloqueadores beta, antidepresivos, antiepilépticos, bloqueantes del calcio, antiserotoninérgicos y AINE. La elección de uno u otro se hará individualizada para cada paciente, basada en los posibles efectos secundarios que puedan alterar su rendimiento laboral o familiar, la edad, las enfermedades comórbidas, los tratamientos concomitantes, etc. 6439

TERAPÉUTICA (II)

Para categorizar los tratamientos preventivos más objetivamente, el US Headache Consortium realizó una extensa revisión de los datos clínicos más relevantes (tabla 5). Los fármacos asignados al grupo 1 presentan una eficacia media o alta con buena evidencia científica, y con leves a moderados efectos secundarios. Los del grupo 2 tienen menor eficacia que los del grupo 1 o más limitada evidencia científica y como en los del grupo 1 los efectos secundarios son leves a moderados. Los del grupo 3 se consideran clínicamente eficaces basados en consenso y por la experiencia clínica, pero falta la evidencia científica como profiláctico de las crisis de migraña. Los del grupo 3B tienen una evidencia científica similar a los del grupo 3A, pero tienen más efectos secundarios. Los del grupo 4 tienen una eficacia media a alta y una buena evidencia científica como profilácticos, pero con importantes efectos secundarios. En el grupo 5 se localizan los fármacos en los que no hay evidencia científica de que sean mejor que el placebo como preventivos. Solo 4 fármacos están en el grupo 1: amitriptilina, ácido valproico, propranolol y timolol. La elección de un tratamiento determinado se hará en función del perfil individual y de las enfermedades comórbidas. Se deberá usar el fármaco con mejor ratio riesgo/beneficio para cada paciente. Así un paciente con bajo peso debería ser candidato para un tratamiento que produjese aumento de apetito como los antidepresivos tricíclicos, que deberían de ser evitados en pacientes obesos. En pacientes con insomnio y depresión, la elección ideal serían los antidepresivos tricíclicos, si tienen insomnio mejor darlos a la hora de acostarse. En pacientes ancianos con cardiopatía hay que utilizar con cautela amitriptilina, bloqueadores beta o bloqueantes del calcio; sin embargo, es segura la utilización de ácido valproico. En pacientes atletas no deben usarse los bloqueadores beta debido a la intolerancia al ejercicio que producen. La comorbilidad también es importante para la elección del fármaco. La presencia de otra enfermedad puede brindar oportunidades terapéuticas pero también puede producir limitaciones. Cuando existe migraña e hipertensión, o angina, los bloqueadores beta y los bloqueantes del calcio pueden ser efectivos para las dos patologías. Para el paciente con migraña y depresión, la amitriptilina o los inhibi6440

TABLA 5 Evidencia clínica de la terapia preventiva Grupo 1 Amitriptilina Ácido valproico Propranolol Timolol

Grupo 2 AAS Atenolol Fluoxetina Gabapentina Ketoprofeno Magnesio Ácido mefenánico Metoprolol Nadolol Naproxeno Nimodipino Riboflavina (Vitamina B2) Verapamil

Grupo3 Grupo 3A Bupropión Ciproheptadine Diltiazem Doxepina Fluvoxamina Ibuprofeno Imipramina Mirtazapina Nortriptilina Parotexina Protriptilina Sertraline Tiagabina Topiramato Trazodone Velanxafina

Grupo 4 Metisergida

Grupo 5 Acebutolol Carbamacepina Clomipramina Clonazepam Clonidina Indometacina Nicardipina Nifedipino Pindolol

Grupo 3B Metilergonovina AAS: ácido acetilsalicílico.

dores de la recaptación de la serotonina serían los indicados. En enfermos con migraña y epilepsia o enfermedad maniacodepresiva, el ácido valproico será la elección. En una mujer embarazada con enfermedad comórbida se deberán tratar ambas enfermedades con un solo fármaco y con el que menor riesgo tenga para el feto. En pacientes con más de una enfermedad ciertos tratamientos van a estar contraindicados. Los bloqueadores beta deben ser utilizados con cautela en pacientes migrañosos deprimidos. La amitriptilina, los neurolépticos y los triptanes pueden bajar el umbral convulsivógeno en migrañosos epilépticos (tabla 6). En pacientes refractarios a varios tratamientos preventivos, se pueden utilizar combinaciones de los mismos. Se puede iniciar con una combinación de bloqueadores beta más antidepresivos o los primeros con bloqueantes de calcio, aunque éstos deberán ser utilizados con más precaución. La amitriptilina más el ácido valproico es una buena combinación en pacientes con migraña y depresión o trastorno maniacodepresivo (tabla 7) El tratamiento preventivo es efectivo si es capaz de disminuir la frecuencia de los ataques de migraña en un 50%. Los ataques de migraña catamenial persisten con más frecuencia que los que no aparecen durante este período. El tratamiento preventivo también puede disminuir la intensidad y la duración de las crisis de migraña y hacer que la terapia abortiva sea más efectiva. Esta terapia abortiva debe-

rá reducirse durante el tratamiento preventivo, para evitar las cefaleas de rebote y la pérdida de efectividad de este último. Además, ciertas terapias abortivas deberán ser utilizadas con precaución en presencia de algunos tratamientos preventivos. En pacientes tratados con propranolol debería reducirse a la mitad la dosis de rizatriptán. Los IMAO aumentan la biodisponibilidad de los triptanes. Antiepilépticos De acuerdo con el US Headache Consortium, hay una evidencia científica importante sobre la utilización del ácido valproico como tratamiento profiláctico de las crisis de migraña. Hay una evidencia menos importante con el uso de carbamacepina, clonazepam, gabapentina, lamotrigina y topiramato. El ácido valproico es un complejo oligomérico que se disocia a ion valproato en el tracto gastrointestinal y va a elevar los niveles de ácido gammaaminobiotírico (GABA) en el sistema nervioso central (SNC), por la inhibición enzimática ejercida sobre la GABA transaminasa. En pacientes con migraña se ha demostrado un metabolismo anormal del GABA, lo que produciría un desequilibrio entre el ácido glutámico (aminoácido excitador) y el GABA, en el plasma31. Su uso es seguro en pacientes con depresión, enfermedad de Rainaud, diabetes, asma; condiciones que contraindican la utilización de bloqueadores beta. 50

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS CEFALEAS TABLA 6 Elección del tratamiento preventivo en la migraña. Influencia de las condiciones comórbidas Fármaco

Eficacia

Condición comórbida

Efectos secundarios

Contraindicación relativa

Indicación relativa Hipertensión Angina

Bloqueadores beta

4+

2+

Asma, depresión, ICC, Enfermedad de Raynaud Diabetes

Antiserotoninérgicos (pizotifeno)

3+

2+

Obesidad

2+

1+

Estreñimiento, hipotensión

Flunarizina

4+

2+

Parkinsonismo

Antidepresivos Tricíclicos

4+

2+

Manía, retención urinaria

2+ 4+

1+ 4+

Manía Paciente difícil de manejar

Antiepilépticos Ácido valproico

4+

2+

Hepatopatía, sangrado

Manía, epilepsia, ansiedad

AINE Naproxeno sódico

2+

2+

Úlcera gástrica, gastritis

Artritis, otras enfermedades dolorosas

Bloqueantes de calcio Verapamil

IRS IMAO

Migraña con aura, HTA, angina, asma HTA, MHF, MV-B Depresión, insomnio, ansiedad, dolor Depresión, enf. OC Depresión grave

La escala de 1 a 4 es: 1 más débil a 4 más intenso. AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; HTA: hipertensión arterial; IMAO: inhibidor de la monoaminooxidasa; IRS: inhibidor de la recaptación de la serotonina; MHF: migraña hemipléjica familiar; MV-B: migraña vertebrobasilar; Enf. OC: enfermedad obsesivocompulsiva.

El ácido valproico no debería utilizarse en pacientes con historia de hepatitis, pancreatitis, o insuficiencia hepática. La formulación de liberación retardada (crono) puede disminuir los efectos secundarios al evitar picos plasmáticos elevados y ser mejor tolerada por el paciente, con una efectividad similar a la normal, aunque con menor número de abandonos32. Los efectos secundarios del ácido valproico van a ser: sedación, caída del cabello, dificultad para concentrarse, náuseas y vómitos transitorios. Más raramente se va a producir una hepatotoxicidad, por lo que es necesaria una monitorización de la función hepática. La dosis que se utiliza está entre 600 a 1.000 mg día repartidos en dos dosis en la formulación normal, y sólo en una dosis en la formulación crono.

La carbamacepina también ha sido estudiada como tratamiento preventivo, aunque es menos efectiva que la clonidina y el pindolol33. La gabapentina a una dosis entre 1.800 y 2.400 mg fue efectiva contra placebo en el tratamiento preventivo34. La lamotrigina no ha demostrado mayor eficacia que los anteriores antiepilépticos y se produjo una mayor tasa de abandonos del tratamiento35. Antidepresivos La evidencia científica es más intensa para el uso de la amitriptilina que para el de la fluoxetina, nortriptilina, doxepina, paroxetina y sertralina36. El efecto antimigrañoso se va a alcanzar con dosis más bajas que las utilizadas para

TABLA 7 Combinaciones de tratamiento preventivo sugeridas Sugeridos

Antidepresivos IRS

Bloqueadores beta, Bloqueantes de calcio Ácido valproico Antidepresivos tricíclicos

Con precaución

Bloqueadores beta IMAO

Bloqueantes del calcio Antidepresivos tricíclicos

Contraindicados

IMAO

IRS Antidepresivos tricíclicos (excepto amitriptilina y nortriptilina) Carbamazepina

IMAO: inhibidor de la monoaminooxidasa; IRS: inhibidor de la recaptación de la serotonina.

51

la terapia antidepresiva. Es el tratamiento de elección para los pacientes en los que coexisten la migraña y la cefalea de tensión. Las contraindicaciones para su uso son el glaucoma de ángulo cerrado y anomalías en la conducción cardíaca. La dosis de amitriptilina varía entre los 10 a 50 mg. En caso de trastornos cardíacos la doxepina es la que menos afecta a la conducción auriculoventricular. Con los inhibidores de la recaptación de la serotonina (IRS) hay menos evidencia clínica, aunque se ha observado una alta efectividad en la cefalea tensional crónica. Los efectos secundarios de los antidepresivos van a estar en relación con su actividad muscarínica (boca seca, sedación) y sus efectos anticolinérgicos (estreñimiento, retención urinaria, alteraciones de la memoria). También van a incrementar el apetito, producir hipotensión ortostática, trastornos en la conducción cardíaca ventricular37, etc. La disfunción sexual es frecuente con los IRS y puede mejorarse con la toma de amantadina. Van a ser especialmente beneficiosos en pacientes con depresión o trastornos de ansiedad. Bloqueadores beta Se cree que la acción profiláctica antimigrañosa de los bloqueadores beta se realiza por un efecto antagonista de los receptores 5HT 2 o por modulación de los receptores adrenérgicos38. Sólo se utilizan los bloqueadores beta sin actividad simpaticomimética intrínseca, éstos son: propranolol, nadolol, metropolol y timolol. De éstos el propranolol ha sido el más estudiado. La US Headache Consortium encontró evidencia científica de efectividad a dosis de 120 a 240 mg39, Aunque en la mayor parte de los pacientes son suficientes dosis de 80 a 120 mg. Se debe avisar al enfermo que incluso pueden empeorar las cefaleas durante la primera semana de uso del propranolol. Los efectos adversos incluyen: fatiga, alteraciones del sueño, broncospasmo, bradicardia, irritación ocular, dispepsia, etc. El propranolol y el timolol son bloqueadores beta no selectivos y no deberían emplearse en pacientes con enfermedades pulmonares. También están contraindicados en insuficiencia cardiaca congestiva, y en bloqueo de la conducción auriculo6441

TERAPÉUTICA (II) TABLA 8 Diagnóstico diferencial y tratamiento de las cefaleas primarias de corta duración Cefalea de Horton

Clínica

Hemicránea Paroxística crónica

Hemicránea Paroxística episódica

SUNCT

Cefalea punzante idiopática

Sexo (H/M)

9/1

1/3

1/1

8/1

M>H

Dolor: Tipo

Quemante

Punzante Muy intenso Orbital, temporal

“Eléctrico” punzante Intenso Orbital, temporal

Punzante

Muy intenso Orbital, temporal

Quemante punzante Muy intenso Orbital, temporal

Duración del ataque

15-180 m

2-45 m

1-30 m

5-250 m

<1 seg

Frecuencia del ataque

1 a 8/día

1 a 40/día

3 a 30/día

1 por día a 30 por hora

Muy variable

Síntomas vegetativos









No

Desencadenado por alcohol









No

Respuesta a indometacina

Variable





No



Grado Localización

Intenso Cualquier

SUNCT: cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración, con inyección conjuntival y lagrimeo.

ventricular. Deben ser tomados con cautela en pacientes diabéticos, tanto en los que se inyectan insulina como en los que toman antidiabéticos orales o en los que se tratan con IMAO. Pueden empeorar un cuadro depresivo previo y provocar trastornos del sueño, alteraciones de la memoria e incluso alucinaciones. Otros efectos secundarios van a ser la hipotensión ortostática, impotencia sexual y agravamiento de una enfermedad neuromuscular intrínseca. En migrañosos o migrañosas con asma u otras alteraciones respiratorias estaría indicado el tratamiento con bloqueadores beta cardioselectivos como el metropolol. El nadolol y el atenolol tienen una mayor vida media y un buen perfil de seguridad. Bloqueantes del calcio En los ensayos clínicos controlados frente a placebo, es difícil de establecer la efectividad de esta familia de fármacos. La flunarizina a dosis de 10 mg a la hora de acostarse ha demostrado su beneficio sobre todo en la migraña vertebrobasilar. Va a producir somnolencia, aumento de apetito y en algunos casos un cuadro extrapiramidal (sobre todo con el tratamiento continuado en ancianos) por su efecto antidopaminérgico. También se ha demostrado efectividad con el verapamil que en algunos estudios es parecida a la del propranolol40. También la nerdipina y el nimodipino han demostrado efectividad clínica en estudios aislados41. 6442

Los efectos secundarios más frecuentes van a ser: molestias abdominales, y estreñimiento. Se pueden utilizar en pacientes que no toleran los bloqueadores beta y/o en pacientes migrañosos con aura prolongada o con riesgo de infarto migrañoso (mujeres mayores de 40 años, con migraña con aura, fumadoras y que toman anticonceptivos orales). Pizotifeno Es un derivado estructural de la ciproheptadina y de los antidepresivos tricíclicos. Tiene una vida media muy elevada (23 horas) y se usa en una sola dosis a la hora de acostarse. Es un antagonista 5HT2 y de los receptores histaminérgicos H1. Los efectos secundarios más comunes van a ser la somnolencia y el aumento del apetito con ganancia de peso. La dosis varía según la edad, desde 0,5 a 1 mg en la adolescencia, hasta 3 mg en la vida adulta.

Vitaminas y minerales Según el US Headache Consortium hay evidencia de que la riboflavina (vitamina B2) y el magnesio pueden ser beneficiosos para la profilaxis de la migraña36. Otros tratamientos profilácticos Hay evidencia de que el tratamiento con inyecciones de toxina botulínica en musculatura pericraneal y con bajas dosis es efectiva en el tratamiento de la cefalea tensional crónica diaria. La evidencia científica es más modesta para el uso de la coenzima Q, y la planta Petasites hybridus36.

Tratamiento de las cefaleas de corta duración Hay un grupo de cefaleas primarias que se caracterizan por dolor de corta duración, de localización unilateral y con síntomas autonómicos asociados en la mayor parte de los casos. Siempre que aparezcan se deben descartar alteraciones estructurales subyacentes como masas que interfieran con el fluir del líquido cefalorraquídeo y tumores localizados en la fosa posterior o en la base del cráneo, sobre todo si son desencadenadas con las maniobras de Valsalva o cambios posturales. El tratamiento de estas cefaleas dependerá del tipo, así en la hemicránea paroxística crónica el tratamiento de elección será la indometacina (incluso sirve la respuesta al tratamiento para confirmar el diagnóstico)42. También va a ser efectiva en la cefalea punzante idiopática aunque no tanto en el SUNCT43 (cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración, con inyección conjuntival y lagrimeo). El diagnóstico diferencial y el tratamiento se exponen en la tabla 8.

Feverfew El feverfew (tanacetum parthenium) es una planta aromática que se ve en áreas montañosas de Europa y América. Durante siglos se ha cultivado por su uso como planta medicinal. Se ha demostrado su utilidad como preventivo de la migraña en un estudio. También se ha observado que si se suprime bruscamente su toma puede producir cuadros migrañosos36.

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