Un nouveau facteur de restriction de l’infection à VIH-1

Un nouveau facteur de restriction de l’infection à VIH-1

Un nouveau facteur de restriction de l’infection à VIH-1 Les cellules dendritiques (CD) sont les premières cellules professionnelles à rencontrer les ...

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Un nouveau facteur de restriction de l’infection à VIH-1 Les cellules dendritiques (CD) sont les premières cellules professionnelles à rencontrer les antigènes étrangers, pour les présenter ensuite aux autres cellules de l’immunité. À ce titre, elles sont essentielles à la mise en place de l’immunité innée et spécifique. Dans le cas de l’infection à VIH-1, cette fonctionnalité est perturbée, car le virus ne s’y multiplie pas correctement, limitant ainsi l’initiation de la réponse immune antivirale. Trois équipes françaises se sont associées pour déterminer le facteur cellulaire responsable de cette restriction de la réplication virale au niveau des CD. L’hameçon moléculaire utilisé par les chercheurs pour capturer ce facteur était la protéine virale Vpx, absente sur le VIH-1 mais présente sur d’autres lentivirus (notamment VIH-2 et SIV) capables de se multiplier dans les CD. Il est ainsi montré dans ce travail que Vpx induit la dégradation par le protéasome d’un facteur cellulaire dénommé SAMHD1, une protéine qui avait été auparavant impliquée dans une encéphalopathie génétique rare, la

maladie d’Aicardi-Goutières, dont certains dans des cellules permissives inhibe la symptômes ressemblent d’ailleurs à ceux multiplication virale. C’est l’activité phosd’une infection virale congénitale. pho-hydrolase de la protéine qui serait impliquée dans la restriction du VIH-1. Il s’agit, après APOBEC3 et la Tetherin, du troisième facteur de restriction au VIH-1 L’inhibition de SAMDH1, découvert chez l’homme (un quatrième facteur dont la facteur, TRIM-alpha, ayant été caractérisé chez le singe), mais contrairement à ces surexpression cellulaire deux facteurs, le VIH-1 est donc dépourvu inhibe la multiplication de protéines contrecarrant cet effet. Loin d’être favorable à l’homme, cette restricvirale, est envisageable tion, qui empêche le virus de se multiplier dans les CD, est au final délétère puisqu’elle en complément d’une permet au virus d’accéder à d’autres cibles approche vaccinale, pour cellulaires majeures, notamment les lymphocytes CD4, sans en être empêché par la en améliorer l’efficacité. réponse immune. L’inhibition de SAMDH1 pourrait ainsi être une stratégie envisaL’invalidation de SAMHD1 dans des lignées geable en complément d’une approche non permissives au VIH-1, ainsi que dans vaccinale, pour en améliorer l’efficacité. des CD dérivées de monocytes, inverse cette restriction et s’associe à l’accumula- Laguette N, Sobhian B, Casartelli N, et al. tion d’ADN viral dans les cellules infectées. Nature 2011;474(7353):654-7. doi: 10.1038/ À l’inverse, la surexpression de ce facteur nature10117.

Lymphomes non hodgkiniens : la piste des histones Les modifications post-traductionnelles des histones, protéines qui entourent la chromatine, sont des facteurs essentiels de la régulation de l’expression génique. Les principales modifications mises en jeu sont la méthylation et l’acétylation de résidus, cibles d’enzymes de type méthylou acetyl-transférase. Un travail montre qu’au cours de certains lymphomes non hodgkiniens, il existe au niveau tumoral une fréquence particulièrement élevée de mutations dans les gènes codant ces enzymes. Les séquences ADN et/ou le transcriptome de 117 échantillons tumoraux provenant des lymphomes non hodgkiniens les plus fréquents – en majorité des lymphomes diffus à larges cellules/LDLC et des lymphomes folliculaires/LF – ont tout d’abord été séquencés, puis comparés à celles de tissus non cancéreux provenant des mêmes patients. Après qu’on eut écarté

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les polymorphismes connus, des mutations ont été retrouvées sur 651 gènes de ces cellules B lymphomateuses, parmi lesquels 109 gènes présentant de façon certaine au moins 2 mutations somatiques, dont la majorité n’avait pas été jusque-là associée à aucun cancer. De façon logique, l’analyse de la fonctionnalité de ces gènes mutés montre un enrichissement significatif dans ceux codant des protéines impliquées dans l’activation et la régulation lymphocytaire, ou dans d’autres intervenant dans la régulation de l’apoptose. De façon plus frappante, de nombreux gènes agissant au niveau de la régulation transcriptionnelle présentent également des mutations somatiques, notamment des gènes codant différentes enzymes modifiant les histones. Ainsi, 32 % des LDLC et 89 % des LF analysés montrent des mutations soma-

// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DÉCEMBRE 2011 - N°437

tiques sur le gène MLL2, qui code une histone méthyl-transférase, tandis que respectivement 11,4 % et 13,4 % de ces mêmes tumeurs présentent des mutations sur le gène MEF2B, qui code, lui, une protéine coopérant avec les histones transférases CREBBP et EP300 pour acétyler les histones. Ce travail très novateur suggère ainsi une implication majeure de la structure et du remodelage chromatinien dans la biologie des lymphomes. Il reste maintenant à déterminer si ce type d’informations physiopathologiques peut ouvrir sur de nouvelles pistes thérapeutiques, et aussi à savoir si ces modifications chromatiniennes sont également impliquées dans d’autres cancers.

Ryan D. Morin RD, Mendez-Lago M, Mungall AJ, et al. Nature 2011;doi:10.1038/nature10351.