Utilización de haloperidol en un paciente con síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a ictus (síndrome MELAS)

Utilización de haloperidol en un paciente con síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a ictus (síndrome MELAS)

Psiq Biol. 2015;22(3):77–79 Psiquiatría Biológica www.elsevier.es/psiquiatriabiologica Caso clínico Utilización de haloperidol en un paciente con ...

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Psiq Biol. 2015;22(3):77–79

Psiquiatría Biológica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Caso clínico

Utilización de haloperidol en un paciente con síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a ictus (síndrome MELAS) Fernando Acebrón Sánchez-Herrera a,∗ , Carla Anciones Martín a , Asier de Albóniga-Chindurza Barroeta a , Carlos Miguel Guirao Rubio a , Paula Pérez Torre a , ˜ Alicia Vives Luengo b , Inigo Corral Corral a , Araceli Alonso Cánovas a y Javier Ortiz Rodríguez c a

Servicio de Neurología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na Servicio de Psiquiatría, Hospital Doctor Rodríguez Lafora, Madrid, Espa˜ na c Servicio de Psiquiatría, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na b

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 7 de octubre de 2015 Aceptado el 15 de octubre de 2015

El síndrome de MELAS (del inglés: mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes) es una enfermedad de herencia materna caracterizada por una alteración en la cadena respiratoria mitocondrial. Además de la encefalopatía, la miopatía y los fenómenos que simulan ictus, entre sus síntomas también se encuentran manifestaciones psiquiátricas, sobre todo deterioro cognitivo, trastornos afectivos, psicosis y ansiedad. Debido a la escasa prevalencia de esta enfermedad, existen pocas referencias respecto al tratamiento de sus síntomas psiquiátricos. Muchos de los neurolépticos empleados en la práctica clínica habitual han demostrado toxicidad únicamente in vitro sobre la cadena respiratoria mitocondrial, por lo que su uso se desaconseja en estos pacientes. Presentamos un caso de un varón con diagnóstico de síndrome de MELAS mediante estudio genético que demostró la mutación A3243G de MELAS en el gen MT-TL1 del ADN mitocondrial. El paciente, además de las manifestaciones clásicas de la enfermedad, presentaba agitación psicomotriz, insomnio y alteraciones conductuales agudas con heteroagresividad, que, tras el ensayo de múltiples fármacos, únicamente lograron controlarse mediante la administración intravenosa de haloperidol, sin empeorar las manifestaciones neurológicas de la enfermedad. El presente caso evidencia que el empleo de haloperidol en el tratamiento agudo de las manifestaciones psiquiátricas de las enfermedades mitocondriales puede ser seguro y eficaz.

Palabras clave: MELAS Enfermedad mitocondrial Encefalomiopatía mitocondrial Manifestaciones psiquiátricas Haloperidol Neurolépticos Cadena respiratoria mitocondrial

© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados.

Using haloperidol in a patient with mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS síndrome) a b s t r a c t Keywords: MELAS Mitochondrial encephalomyopathy Mitochondrial diseases Psychiatric symptoms Haloperidol Neuroleptics Mitochondrial respiration chain

Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) syndrome is a maternally inherited disease characterised by an anomaly in the mitochondrial respiratory chain complex. Apart from encephalopathy, myopathy and stroke-like episodes, these patients can also develop psychiatric symptoms such as dementia, affective disorders, psychosis, and anxiety phenomena. Because of the low prevalence of this syndrome, there are few references about the management of its psychiatric comorbidity. In mitochondrial diseases, neuroleptic agents are not recommended because they have demonstrated in vitro toxicity over the mitochondrial respiratory chain. The case is presented of a patient with a diagnosis of MELAS syndrome confirmed by the detection of a A3243G mutation in the MT-TL1 gene encoding part of the mitochondrial DNA. This patient did not only show the classic manifestations

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F. Acebrón Sánchez-Herrera). http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.10.006 1134-5934/© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados.

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of the disease, but also presented with psychomotor agitation, insomnia and behavioural disturbances with aggressiveness. Several drugs were ineffective, but intravenous haloperidol induced remission without worsening of the neurological manifestations. This case suggests that haloperidol may be safe and effective for the acute control of psychiatric symptoms in mitochondrial syndromes. © 2015 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. All rights reserved.

Introducción Las enfermedades mitocondriales son un grupo de afecciones con herencia materna, caracterizadas por defectos en la cadena respiratoria mitocondrial, que presentan un gran espectro en su expresividad clínica. Su aparición se produce en la infancia o en los ˜ de la edad adulta1 . En Espana, ˜ se ha comunicado una primeros anos ˜ de 5,7 casos por cada 100.000 prevalencia en mayores de 14 anos habitantes, cifra semejante a la hallada en otros países2,3 . El síndrome de MELAS (por sus siglas en inglés: mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) es un subtipo de enfermedad mitocondrial caracterizada por una afectación multisistémica y por aparecer tras un desarrollo normal, ˜ generalmente antes de los 40 anos. La característica particular de este síndrome son los episodios semejantes a ictus isquémicos corticales, con déficits neurológicos permanentes o transitorios, junto ˜ o miopatía (tabla 1). El con crisis epilépticas, cefaleas migranosas 80% de los casos se deben a la mutación A3243G en el gen MTTL1, que codifica el ARN transferente mitocondrial. La evolución suele ser en episodios recurrentes, que condicionan finalmente una disfunción del sistema nervioso y demencia4–7 . Las manifestaciones psiquiátricas son comunes en las enfermedades mitocondriales. En el síndrome de MELAS son frecuentes, y habitualmente aparecen al comienzo de la enfermedad. Sin embargo, la prevalencia de estas se desconoce, ya que la mayor parte de la literatura se limita a la comunicación de casos aislados8 . Los trastornos psiquiátricos encontrados abarcan un amplio abanico, que engloba trastorno obsesivo compulsivo, cambios persistentes de la personalidad, agitación y confusión, demencia o deterioro cognitivo, trastornos afectivos, psicosis y ansiedad, siendo los 4 últimos los más frecuentes8,9 (tabla 1). No existen recomendaciones sobre el tratamiento de los trastornos psiquiátricos que aparecen en la enfermedad. Se plantea como principio general evitar fármacos con toxicidad sobre la mitocondria, como sucede in vitro con muchos neurolépticos, aunque la literatura disponible en este ámbito se limita a series de casos, con resultados contradictorios9–12 .

Tabla 1 Síntomas psiquiátricos y no psiquiátricos en la enfermedad mitocondrial Síntomas psiquiátricos Más frecuentes Trastornos afectivos Psicosis Ansiedad Deterioro cognitivo o demencia Otros Trastorno obsesivo compulsivo Cambios persistentes de la personalidad Agitación psicomotriz Agresividad Síndrome confusional Síntomas no psiquiátricos Eventos isquémicos corticales Crisis convulsivas noso Cefaleas de carácter migra˜ Miopatía Encefalopatía

Presentamos el caso de un paciente con síndrome de MELAS que ˜ de importantes episodios de agitación que fueron conse acompanó trolados adecuadamente con el uso de haloperidol. En la discusión se exponen la utilidad y las controversias sobre el empleo de este fármaco en el síndrome de MELAS.

Caso clínico ˜ Varón de 30 anos, sin antecedentes patológicos personales o familiares de interés, que ingresa en nuestro hospital por un cuadro agudo de hemianopsia izquierda e inestabilidad de la marcha. ˜ antes presentó una crisis epiléptica occipital secundariaUn ano mente generalizada, por lo que estaba en tratamiento con ácido valproico. Durante su ingreso comenzó con mioclonías en el miembro inferior izquierdo. En el estudio de resonancia magnética se evidenció afectación cortical occipital derecha, con edema y atrofia cerebelosa. En el electroencefalograma había actividad lenta con descargas epileptiformes. La audiometría mostró hipoacusia neurosensorial bilateral. El lactato estaba elevado en el plasma y el líquido cefalorraquídeo. El resto del estudio fue normal. A las 2 semanas del ingreso presentó deterioro neurológico progresivo con alteración de la memoria a corto plazo, afasia y, posteriormente, ceguera y sordera cortical, manteniendo contacto con el medio únicamente mediante el tacto. En una nueva resonancia magnética se evidenció la extensión de las lesiones previas a la región cortical de ambos lóbulos temporales, parietales y occipitales. Con el diagnóstico de enfermedad mitocondrial se inició tratamiento empírico con ibedenona y multivitaminas. En ese momento aparecieron insomnio e inquietud psicomotriz, con agitación, jergafasia y actos inmotivados. Para el control conductual se pautó inicialmente clorazepato intravenoso y lorazepam. Días después presentó heteroagresividad, por lo que se inició quetiapina, 50 mg cada 12 h, y trazodona, 100 mg por la noche. Sin embargo, al no producirse el control completo, con fluctuaciones conductuales a lo largo del día, se solicitó valoración por el equipo de Psiquiatría de Enlace del hospital. La exploración psicopatológica no era posible por los déficits neurológicos del paciente; destacaba inatención, afasia mixta, con abundantes parafasias y jergafasia, así como inquietud psicomotriz, y gestos inmotivados con componente de heteroagresividad. Tras revisar las posibilidades terapéuticas y debido a la necesidad de control conductual urgente, se retiró quetiapina y clorazepato y se inició haloperidol 2,5 mg/12 h por vía intravenosa. Progresivamente se logró el control de la agitación, la mejoría del insomnio y el control de las alteraciones conductuales, permitiendo disminuir la dosis de antipsicótico. Tras 2 semanas, desaparecieron las alteraciones conductuales y de heteroagresividad, y mejoró la atención hacia el medio, con recuperación parcial de la visión, la sordera y el lenguaje. Cuando la dosis de haloperidol era de 1 mg/12 h, aparecieron movimientos clónicos en la pierna derecha, controlados con clonazepam. Cinco días después fue posible suspender el tratamiento antipsicótico y dar el alta al paciente para seguimiento en ambulatorio. El estudio patológico de la biopsia muscular no mostró alteraciones. Sin embargo, el estudio genético demostró mutación A3243G de MELAS, en el gen MT-TL1 del ADN mitocondrial.

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Cinco meses después persisten las crisis clónicas, que son controladas de forma satisfactoria con fármacos antiepilépticos, junto con mejora visual, distinguiendo colores, y lenguaje parcialmente recuperado.

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rápido de los trastornos conductuales en pacientes con enfermedades mitocondriales y no es posible el uso de otras alternativas (por contraindicación o ineficacia). Conflicto de intereses

Discusión El uso de antipsicóticos para el control de las manifestaciones psiquiátricas en las enfermedades mitocondriales es un tema controvertido y no estudiado en profundidad. Existen numerosas series de casos en las que el empleo de antipsicóticos con toxicidad mitocondrial demostrada in vitro (como haloperidol o risperidona)13 ha producido una gran variabilidad en los efectos, ˜ desde ineficacia o mejoría de los síntomas acompanantes hasta un empeoramiento clínico del paciente, o incluso la aparición de síntomas psicóticos9,14 . Sin embargo, también se han comunicado casos de mala evolución con antipsicóticos sin toxicidad mitocondrial demostrada, como olanzapina. Esto demuestra que estos efectos negativos no dependen exclusivamente de su toxicidad mitocondrial1 . En este sentido, es prudente replantearse la relevancia clínica de este efecto tóxico, con base en datos preclínicos y de plausibilidad biológica15 . Si bien es cierto que la toxicidad mitocondrial por haloperidol se ha relacionado con la inhibición del complejo i de la cadena respiratoria y con la activación indirecta de la apoptosis, evidenciada con estudios in vitro, generando un efecto deletéreo a largo plazo15,16 , existen evidencias de que su uso en situaciones agudas puede ser beneficioso. Algunos estudios muestran tropismo de la dopamina por el complejo i respiratorio, aumentando la producción de radicales libres, con efectos deletéreos sobre la corteza cerebral en pacientes con esquizofrenia17 . De esta forma, se podría postular que el empleo durante cortos ˜ mediado períodos de tiempo de este fármaco podría reducir el dano por la dopamina. El caso que presentamos es relevante por 2 razones fundamentales: por un lado, representa un caso en el que el uso de haloperidol permitió un control de la agitación de forma adecuada, cuando otros tratamientos habían sido ineficaces; por otro lado, no existieron efectos secundarios relevantes durante el tiempo de tratamiento, con mejoría progresiva del paciente empleando los fármacos recomendados para su enfermedad de base18 . La elección de haloperidol para el control agudo de los síntomas se realizó dada la posibilidad de ser administrado por vía intravenosa, más segura y eficaz en el contexto clínico del paciente, además de ser un fármaco con el que disponemos de una gran experiencia de uso. Aunque son necesarias más series de casos que reproduzcan nuestra experiencia, consideramos que es razonable realizar una prueba terapéutica con haloperidol cuando es preciso un control

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Kaufman KR, Zuber N, Rueda-Lara MA, Tobia A. MELAS with recurrent complex partial seizures, nonconvulsive status epilepticus, psychosis, and behavioral disturbances: Case analysis with literature review. Epilepsy Behav. 2010;18:494–7. 2. Arpa J, Cruz-Martínez A, Campos Y, Gutiérrez-Molina M, García-Rio F, PérezConde C, et al. Prevalence and progression of mitochondrial diseases: A study of 50 patients. Muscle Nerve. 2003;28:690–5. 3. Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, Singh-Kler R, Hayes C, Brown DT, et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. Ann Neurol. 2000;48:188. 4. Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: A distinctive clinical syndrome. Ann Neurol. 1984;16:481–8. 5. Dashe JF, Boyer PJ. Case 39-1998 - A 13-year-old girl with a relapsing-remitting neurologic disorder. N Engl J Med. 1998;339:1914–23. 6. Ohno K, Isotani E, Hirakawa K. MELAS presenting as migraine complicated by stroke: Case report. Neuroradiology. 1997;39:781. 7. Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Kulikova R, Oskoui M, Sproule DM, et al. Natural history of MELAS associated with mitochondrial DNA m.3243A>G genotype. Neurology. 2011;77:1965. 8. Anglin RE, Garside SL, Tarnopolsky MA, Mazurek MF, Rosebush PI. The psychiatric manifestations of mitochondrial disorders: A case and review of the literature. J Clin Psychiatry. 2012;73:506–12. 9. Thomeer EC, Verhoeven WM, van de Vlasakker CJ, Klompenhouwer JL. Psychiatric symptoms in MELAS; a case report. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:692–3. 10. Grover S, Padhy SK, Das CP, Vasishta RK, Sharan P, Chakrabarti S. Mania as a first presentation in mitochondrial myopathy. Psychiatry Clin Neurosci. 2006;60:774–5. 11. Ryu JS, Lee SJ, Sung IY, Ko TS, Yoo HI. Depressive episode with catatonic features in a case of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS). J Child Neurol. 2009;24:1307–9. 12. Salsano E, Giovagnoli AR, Morandi L, Maccagnano C, Lamantea E, Marchesi C, et al. Mitochondrial dementia: A sporadic case of progressive cognitive and behavioral decline with hearing loss due to the rare m.3291T>C MELAS mutation. J Neurol Sci. 2011;300:165–8. 13. Finsterer J, Segall L. Drugs interfering with mitochondrial disorders. Drug Chem Toxicol. 2010;33:138–51. 14. Ahn MS, Sims KB, Frazier JA. Risperidone-induced psychosis and depression in a child with a mitochondrial disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005;15:520–5. 15. Clay HB, Sillivan S, Konradi C. Mitochondrial dysfunction and pathology in bipolar disorder and schizophrenia. Int J Dev Neurosci. 2011;29:311–24. 16. Wei Z, Qi J, Dai Y, Bowen WD, Mousseau DD. Haloperidol disrupts Akt signalling to reveal a phosphorylation-dependent regulation of pro-apoptotic Bcl-XS function. Cell Signal. 2009;21:161–8. 17. Brenner-Lavie H, Klein E, Zuk R, Gazawi H, Ljubuncic P, Ben-Shachar D. Dopamine modulates mitochondrial function in viable SH-SY5Y cells possibly via its interaction with complex I: Relevance to dopamine pathology in schizophrenia. Biochim Biophys Acta. 2008;1777:173–85. 18. Santa KM. Treatment options for mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) syndrome. Pharmacotherapy. 2010;30:1179–96.