Vaccination HPV : principes, résultats et perspectives

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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction 36 (2007) 13–18 ÉTAT DES CONNAISSANCES Vaccination HPV : principes, résultats et p...

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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction 36 (2007) 13–18

ÉTAT DES CONNAISSANCES

Vaccination HPV : principes, résultats et perspectives HPV vaccination: principles, results and future perspectives R. Rouziera,b,*, C. Uzanb, P. Collinetc a

Service de gynécologie–obstétrique, centre hospitalier intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil, France b Service de gynécologie–obstétrique, hôpital de Tenon, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris-VI, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France c Clinique de gynécologie–obstétrique et néonatalogie, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille, France Reçu le 27 septembre 2006 ; avis du comité de lecture le 8 octobre 2006 ; définitivement accepté le 23 octobre 2006

MOTS CLÉS Papillomavirus humain ; Vaccin ; Essai clinique ; Cible

Résumé Le papillomavirus humain (HPV) est responsable d’une morbidité et d’une mortalité importantes. Il s’agit de l’infection sexuellement transmissible la plus fréquente : les adolescentes sont particulièrement à haut risque de contamination par l’HPV, car l’infection se produit rapidement après les premiers rapports. Les études biologiques et épidémiologiques ont clairement démontré que l’infection HPV est une cause nécessaire mais non suffisante pour le développement d’un cancer du col ou de condylomes acuminés. Plus de 99 % des cancers du col contiennent au moins un type d’HPV à haut risque : il s’agit d’HPV 16 et 18 dans 70 % des cas. De plus, les HPV à bas risque 6 et 11 sont responsables d’environ 90 % des condylomes acuminés. Les vaccins à base de protéine L1 ayant la propriété d’autoassemblage en pseudoparticules virales, sont actuellement en cours d’essais cliniques. Deux vaccins sont en cours d’évaluation : Cervarix™ (GlaxoSmithKline Biologics) qui est un vaccin bivalent dirigé contre les types 16 et 18 du virus, et Gardasil™ (Merck & Co) qui est un vaccin quadrivalent dirigé contre les types 16 et 18 du virus, mais aussi contre les types 6 et 11. Les essais cliniques de phases I, II et III rapportent une tolérance satisfaisante ainsi qu’une excellente immunogénicité. Avec un recul de près de cinq ans, les résultats des essais cliniques rapportent une protection de près de 90 % contre les infections dues aux HPV 16 et 18 et contre le développement des lésions malpighiennes intraépithéliales cervicales. Les jeunes filles de 12 ans sont probablement les meilleures candidates à la vaccination.

© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Human papillomavirus; Vaccine; Clinical trial; Target

Abstract Human papillomavirus (HPV) are responsible of an important morbidity and mortality. HPV is a significant source of morbidity and mortality. HPV is the most common sexually transmitted infection: adolescents are at high-risk for HPV acquisition. Biologic and epidemiologic studies have demonstrated that HPV infection is a necessary but non-sufficient cause of cervical cancer and genital warts. The vast majority of cervical cancers contain high-risk HPV type and approximately 70% contain HPV types 16 or 18. HPV types 6 or 11 are responsible for

* Auteur

correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Rouzier).

0368-2315/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2006.10.006

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approximately 90% of genital warts. Thus, a vaccine that could prevent. Prophylactic vaccines based on the use of virus-like particles (VLPs) obtained by auto-assembly of L1 are under clinical trials. Two vaccines are currently evaluated: Cervarix™ (GlaxoSmithKline Biologics), a bivalent vaccine against HPV 16 and 18, and Gardasil™ (Merck & Co) a quadrivalent vaccine against HPV 16, 18, 6, and 11. Phase I, II and III studies have demonstrated that both vaccines are well tolerated and provide an excellent immunogenicity. With approximately 5-year follow-up, both vaccines have been effective in preventing persistent infection with targeted HPV types and in preventing cervical intraepithelial lesions. The optimal target for vaccination is probably 12-year-old girls.

© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Introduction Avec 3200 cas par an en France, le cancer du col de l’utérus représente 5 % des cancers féminins. Il s’agit du deuxième cancer gynécologique par ordre de fréquence et la cinquième cause de décès par cancer [1]. L’incidence des lésions préinvasives est en hausse, mais l’incidence des cancers invasifs est en baisse témoignant de l’efficacité partielle du dépistage. Le dépistage permet de diagnostiquer puis traiter des lésions cervicales liées à l’HPV, acteur indispensable de l’oncogenèse du cancer du col utérin, à un stade préinvasif. Il existe en réalité plus d’une centaine d’HPV : seule une dizaine d’entre eux sont dits à haut risque car capable d’induire des lésions de haut grade susceptibles d’évoluer vers le cancer invasif. L’efficacité de vaccins contre les HPV 16 et 18 a été rapportée récemment dans des essais cliniques randomisés d’envergure et leur mise sur le marché est imminente. L’arrivée de vaccins anti-HPV fait potentiellement entrer la gynécologie dans l’ère de la prévention primaire. La décision de l’intégration des vaccins anti-HPV dans le calendrier vaccinal va se poser dans les prochains mois. Le but de cet article est de synthétiser le contexte, le principe, les résultats disponibles et les perspectives des vaccins anti-HPV.

Histoire naturelle du cancer du col utérin L’histoire naturelle du carcinome épidermoïde du col utérin en fait un modèle de carcinogenèse. En effet, son étiologie, bien qu’incomplètement élucidée, est liée à l’infection par les virus HPV. Le stade in situ précède d’environ 10–20 ans le cancer invasif [2] ; un cancer in situ évolue dans 80 % des cas vers un cancer invasif en 30 ans [3]. Des études épidémiologiques réalisées dans les années 1960–1970 avaient évoqué qu’un facteur infectieux, vraisemblablement viral et transmis par voie sexuelle, était à l’origine du développement des néoplasies intraépithéliales cervicales et des cancers du col utérin [4]. Depuis la fin des années 1970, de nombreux travaux ont démontré que certains types de papillomavirus humains (HPV) correspondent à ce facteur infectieux [5]. L’infection par les virus HPV à tropisme génital se fait par contact sexuel dès les premiers rapports : ainsi, 40 % des jeunes femmes sont infectées dans les deux années qui suivent les premiers rapports [6]. Dans certaines études épidémiologiques, il est observé un deuxième pic de survenue d’infection HPV chez les femmes plus âgées [7]. Durant la période d’activité génitale, la probabilité d’infection cumulée est de 80 %. La vaccination doit être envisagée

avant les premiers contacts sexuels afin que la protection vaccinale soit établie lors du risque d’infection. On distingue deux types de virus HPV : ● les virus dits non oncogènes ou à bas risque : il s’agit principalement des HPV 6 et 11 qui sont responsables de près de 90 % des condylomes acuminés ; ● les virus dits oncogènes ou à haut risque : il s’agit des virus HPV 16 et 18 qui sont retrouvés dans 60 à 70 % des cancers du col, mais aussi d’autres sérotypes : 31, 33, 45, etc. Les virus HPV sont composés d’un ADN bicaténaire de 8000 paires de bases environ. Cet ADN code pour des protéines dont certaines méritent plus d’attention : la protéine majeure de la capside L1 dont les propriétés sont utilisées pour la vaccination, les protéines de réplication E6 et E7 qui sont responsables du contrôle de la prolifération cellulaire et de l’immortalisation (Fig. 1). Les protéines de réplication sont exprimées essentiellement dans les cellules en division (c’est-à-dire au niveau de la partie basale de l’épithélium) tandis que les protéines de la capside sont exprimées tardivement dans les couches superficielles de l’épithélium. Après l’infection virale, le devenir le plus fréquent du virus va être la clairance dans plus de 80 % des cas. Celleci s’effectue en 10 à 14 mois en moyenne et dépend du sérotype ainsi que de facteurs intrinsèques tels que l’âge et le statut immunitaire de la patiente [8]. Chez certaines patientes, le virus va persister et entraîner des néoplasies intraépithéliales qui seront d’abord de bas grade (au niveau du tiers basal de l’épithélium) puis de haut grade. La prévalence de l’infection à HPV après 35 ans (persistance de l’infection HPV) est de 10 % de femmes âgées de plus de 30 ans selon Riethmuller [9] et Stoler [10]. Le passage de lésion de bas grade à lésion de haut grade va être plus ou moins rapide et dépend de la charge virale, du statut immunitaire, du tabagisme et d’autres facteurs. Le risque de survenue à dix ans d’une lésion de CIN3 ou plus sévère est de 17,2 % (IC 95 % : 11,5 à 22,9 %) chez les patientes ayant eu un test Hybride Capture 2 (testant la présence de 13 HPV à haut risque) positif avec typage HPV 16 positif, 13,6 % (IC 95 % : 3,6 à 23,7 %) chez les patientes ayant eu un test Hybride Capture 2 positif avec typage positif pour l’HPV 18 et négatif pour HPV 16 et seulement 3,0 % (IC 95 % : 1,9 à 4,2 %) chez les patientes ayant eu un test Hybride Capture 2 positif avec typage HPV 16 et 18 négatifs [11]. Chez les patientes ayant un test Hybride Capture 2 négatif, l’inci-

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dence est de 0,8 % (IC 95 % : 0,6 à 1,1 %). Certaines données suggèrent que l’intégration du génome viral dans le génome humain est concomitante au franchissement de la membrane basale (c’est-à-dire lorsque le carcinome devient invasif) [12]. L’ensemble de ces données sur la carcinogenèse du cancer du col permet de déduire qu’un vaccin dirigé contre la protéine de membranes L1 doit être administré avant les premiers rapports sexuels pour une efficacité optimale et qu’un vaccin dirigé contre HPV 16 et 18 va potentiellement protéger contre 60 à 70 % des cancers du col.

Prévention primaire et prévention secondaire La prévention primaire est la suppression des facteurs cancérogènes avant qu’ils aient induit la maladie. La prévention secondaire est la détection et le traitement des lésions précancéreuses avant qu’elles se soient transformées en cancer [13]. La pratique du frottis cervical utérin est un exemple de prévention secondaire efficace [14]. En effet, la pratique du frottis cervical a permis de faire diminuer de façon majeure l’incidence du col utérin de 22,4/100 000 en 1975 à 10/100 000 en 2000 [15] ce qui correspond à 3200 nouveaux cas par an environ. Ce succès repose sur la facilité du frottis cervical, son acceptabilité et l’histoire naturelle du cancer du col qui passe par une phase préinvasive qui dure plusieurs années et qui contrebalance la sensibilité médiocre du frottis utérin [16]. Il convient de rappeler qu’il est préconisé de réaliser un frottis à toutes les femmes ayant ou ayant eu une activité sexuelle. Le premier frottis doit être réalisé à 25 ans (éventuellement 20 ans en cas de facteurs de risque). Dans le cadre du dépistage systématique, un frottis tous les trois ans correspond au rythme optimal de dépistage [17,18]. En début de dépistage, les deux premiers frottis doivent être réalisés à un an d’intervalle quel que soit l’âge où le dépistage commence. Avec six millions de frottis réalisés par an, le nombre annuel de frottis correspond aux recommandations si l’on se réfère au nombre de femmes entre 25 et 65 ans en France. En réalité, il existe de nombreuses disparités entre les régions ainsi que dans le rythme de réalisation des frottis [19]. Par exemple, la moitié des femmes qui ont des frottis cervicaux ont un rythme de frottis de moins de deux ans. En revanche, si l’on étudie le dépistage précédant la survenue d’un cancer du col, on met en évidence que 36,5 % des patientes n’ont jamais eu de frottis et que 34,5 % ont un suivi occasionnel avec un dernier frottis datant de plus de trois ans [20]. Cela corrobore la stabilité observée de l’incidence et de la mortalité par cancer du col. Il convient de rappeler que le dépistage du cancer du col, hormis quelques départements, est un dépistage individuel. Les limites de la prévention secondaire par frottis cervical sont bien identifiées : une couverture insuffisante contrastant avec un respect imparfait des recommandations. Dans ce contexte, il faut noter que le dépistage secondaire est source de dépenses de santé importantes et d’une morbidité non négligeable. En effet, environ un tiers des femmes suivies par frottis vont avoir un frottis anormal qui entraînera soit des contrôles, soit des biopsies dirigées par colposcopie, soit un traitement chirurgical des lésions intraépithéliales [21]. Les modalités du dépistage secondaire

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devront être repensées à l’ère vaccinale : en effet, la sensibilité médiocre du FCU sera difficilement acceptable dans la population vaccinée. Les tests HPV seront de facto plus intéressants du fait de leur grande sensibilité. Le défaut de couverture par frottis de l’ensemble de la population cible ainsi que les conséquences en termes de morbidité et de coût de la prise en charge des néoplasies intraépithéliales sont en faveur d’une prévention primaire par vaccin qui devance ces problèmes. Le fait que les HPV représentent un facteur essentiel dans la genèse de 99,7 % des cancers du col utérin permet d’envisager la prévention de ce cancer grâce à une vaccination [22]. L’un des facteurs limitants réside dans le fait que les anticorps neutralisants développés après une infection naturelle à HPV sont spécifiques du sérotype. Néanmoins, comme vu plus haut, 60 à 70 % des cancers du col sont induits par deux types de HPV (16 et 18). Ainsi, un vaccin bivalent dirigé contre ces deux types de HPV a théoriquement un taux de couverture théorique de 60 à 70 % des HPV impliqués dans la carcinogenèse des cancers du col. Cela implique aussi que la vaccination anti-HPV ne peut se substituer au dépistage secondaire ; tout au plus, elle doit en faire repenser les modalités.

Vaccins disponibles Vaccins préventifs Le développement des vaccins repose sur la découverte du phénomène d’autoassemblage spontané de la protéine majeure de la capside L1 [23,24]. Ainsi, cette protéine peut être produite afin de générer des particules (virus particule like) rappelant le virus. Celles-ci sont non infectieuses mais induisent une réponse immunitaire avec production d’anticorps chez les hôtes. Deux vaccins préventifs contre le papillomavirus ont été développés par des essais cliniques de phases I, II et III : ● Cervarix® (GlaxoSmithKline Biologics, Rixensart, Belgique) : il s’agit d’un vaccin bivalent dirigé contre les types 16 et 18 du virus ; ● Gardasil® (Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ) : il s’agit d’un vaccin quadrivalent dirigé contre les types 16 et 18 du virus, mais aussi contre les types 6 et 11, responsables de la majeure partie des condylomes acuminés. Ces vaccins sont non infectieux car ils ne contiennent pas d’ADN viral. Le vaccin est administré par dose intramusculaire de 0,5 ml en trois fois : le premier jour du traitement, au premier (Cervarix®) ou deuxième mois (Gardasil®) et au sixième mois. Les vaccins sont généralement bien tolérés avec des effets secondaires comparables à ceux observés avec le placebo [25,26]. Des douleurs au point d’injection étaient fréquentes, allant de 85 à 94 % des participants vaccinés et de 82 à 88 % des personnes recevant le placebo. Les symptômes systémiques liés au vaccin (céphalées, fatigue) étaient rapportés dans 38 à 86 % chez les personnes ayant reçu le vaccin et de 33 à 86 % pour le placebo. Les deux

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vaccins sont fortement immunogènes avec des taux d’anticorps produits largement supérieurs à ceux observés lors de l’infection naturelle. Avec quatre à cinq ans de recul, ces taux d’anticorps persistent [27]. L’efficacité a aussi été rapportée ; le recul était faible lors des publications initiales mais, le suivi ultérieur confirmait les données initiales [27,28]. Pour le Cervarix®, Harper et al. ont rapporté les résultats d’une étude portant sur 1113 patientes [25]. L’efficacité des vaccins s’élevait à 95 % par rapport à l’infection persistante au papillomavirus et à 93 % par rapport à des anomalies cytologiques associées aux types de HPV. Koutsky et al. ont d’abord étudié un vaccin contre le HPV de type 16, développé par Merck, avec une étude portant sur 2392 patientes [26]. Les résultats ne montraient aucun cas d’infection persistante au papillomavirus chez le groupe vacciné contre 3,8 par 100 femmesannées pour le groupe placebo. En termes de néoplasie cervicale intraépithéliale, aucun cas, due au HPV 16, n’était observé dans le groupe des patientes vaccinées contre neuf pour le groupe placebo. Villa et al. ont rapporté plus récemment les résultats du Gardasil® avec une étude portant sur plus de 552 femmes [29]. Un suivi de deux ans et demi après la vaccination a montré que Gardasil® réduisait de 90 % l’incidence de l’infection persistante due aux HPV 6, 11, 16 et 18 et des néoplasies intraépithéliales, dont les lésions du col de l’utérus et les verrues génitales, comparé au groupe placebo, chez des femmes naïves au début de l’étude pour les types de HPV concernés (p < 0,001). Dans le groupe placebo, 36 cas de maladie, d’infection persistante ou de détection du HPV ont été recensés contre quatre dans le groupe vacciné avec Gardasil®. Le Gardasil® a l’avantage de protéger contre les condylomes acuminés, qui même s’ils sont non oncogènes, sont responsables d’une morbidité indéniable. Pour le Cervarix®, des résultats montrent qu’il procure une protection croisée contre d’autres virus HPV à haut risque : ainsi l’efficacité du vaccin est de 94,2 et 54,5 % pour prévenir la survenue d’une infection à HPV 45 et HPV 31, respectivement [27]. Des données d’immunoréactivité croisée (mais pas de protection) ont été rapportées pour le Gardasil® [30]. Il est reproché à ces essais leur faible recul ainsi que des objectifs primaires variables. Néanmoins, les résultats se confirment avec le recul et il convient de reconnaître la valeur, les objectifs intermédiaires des essais sur la base de l’histoire naturelle des cancers du col. Des essais randomisés incluant plus de 20 000 femmes sont en cours pour les deux vaccins. Néanmoins, le Gardasil® vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché dans l’Union européenne [31]. L’indication est fondée sur la démonstration de l’efficacité de Gardasil® chez les femmes adultes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l’immunogénicité de Gardasil® chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans. Cette autorisation de mise sur le marché nous incite à répondre positivement aux mères qui désirent savoir si elles doivent faire vacciner leur fille. Vaccin curatif Les protéines de la capside s’exprimant tardivement dans les couches superficielles de l’épithélium, les vaccins préventifs ciblant L1 sont peu susceptibles d’avoir un effet

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curatif. Il a, en revanche, été développé un vaccin dirigé contre E6 et E7 de l’HPV 16 (Transgène). Les résultats d’une phase II réalisée en France ont été rapportés récemment [32]. L’essai a enrôlé 21 patientes avec une lésion de haut grade liée à HPV 16. Les patientes recevaient trois doses de vaccins. Le taux de régression spontanée attendu était de 20 %. Le suivi à six mois disponible pour 18 patientes retrouvait une colposcopie normale pour dix patientes, aucune CIN II/III persistante pour neuf patientes (50 %) et l’absence d’expression d’E6 ou E7 d’HPV 16 pour neuf patientes. La chirurgie pouvait ainsi être évitée chez neuf patientes sur 18. Il est à noter que chez certaines patientes déjà infectées (dépistage positif par PCR et sérologie négative), il a été rapporté que le Gardasil® apporte une protection partielle (environ 25 %) contre la progression vers le CIN 1 ou plus [33]. Stratégie vaccinale et globale Les bénéfices et les limites de la vaccination doivent être bien identifiés. Si l’immunité induite par le vaccin dirigé contre HPV 16 et 18 persiste après cinq ans (recul actuel), la vaccination ne protège pas complètement contre les autres virus HPV à haut risque. Les bénéfices apportés par la vaccination relèvent d’analyse de type modèle de Markov avec cohorte hypothétique de femmes suivies à vie incluant un nombre important de paramètres tels que l’histoire naturelle des virus, l’efficacité de la prévention secondaire mais aussi la probabilité d’hystérectomie pour pathologie bénigne [34–36]. Ces modèles doivent être partiellement validés sur des cohortes historiques. Concernant l’histoire naturelle, il existe des inconnues telles que la durée de protection, la couverture vaccinale, l’âge optimal de vaccination… L’efficacité de la prévention secondaire est aussi difficile à prévoir étant donné que de nouveaux moyens diagnostiques (frottis en milieu liquide, typage, marquage P16) sont disponibles et dont la place exacte est à clarifier [37]. Sans nul doute, la décision d’une politique de vaccination contre le HPV doit s’accompagner d’une véritable réflexion qui doit intégrer les écueils de la prévention secondaire telle qu’elle est faite aujourd’hui (couverture insuffisante, recommandations non respectées…) en intégrant les nouveaux outils de dépistage et en redéfinissant ses objectifs : dépistage des anomalies liées aux HPV à haut risque autre que 16 et 18, nécessité d’une plus grande sensibilité (et donc intérêt du typage)… Sur un plan médicoéconomique, l’intégration de la vaccination dans le calendrier vaccinal est une décision de santé publique qui va probablement obliger à passer d’un dépistage individuel à un dépistage organisé. Les gynécologues sont peu habitués au calendrier vaccinal et vont devoir s’adapter à l’émergence de la prévention primaire. Ils devront sensibiliser les mères pour faire accepter ce vaccin dont les retombées sont fortement décalées par rapport à la vaccination. Si les jeunes filles de 12 ans sont probablement les meilleures candidates à la vaccination, prévoir une vaccination « de rattrapage » chez les jeunes femmes jusqu’à 26 ans peut être nécessaire afin d’avoir une couverture vaccinale la plus complète possible. L’European Medicines Agency (EMEA) qui a délivré l’autorisation de mise sur

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Figure 1 Génome HPV, protéines de réplication (E1–E7) et protéines de la capside (L1, L2), expression au sein de l’épithélium cervical (E6, E7 : expression dans les couches basales, L1 : expression dans les couches superficielles). Figure 1 HPV genome, replication proteins (E1–E7), capsid proteins (L1, L2), cervical epithelium expression (E6, E7: expression in the basal layers, L1: expression in the superficial layers).

le marché européenne recommande la vaccination à partir de neuf ans sans donner de limite d’âge. Pour les hommes, l’immunogénicité du vaccin a été démontrée. L’EMEA recommande d’inclure les garçons dans un programme d’immunisation sans plus de précision [31]. Il est important de noter que le rapport coût/bénéfice de la vaccination des hommes est beaucoup moins avantageux que la vaccination des femmes et que nous ne disposons pas de données d’efficacité pour l’instant.

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