Vasculiti crioglobulinemiche

Vasculiti crioglobulinemiche

 I – 5-0455 Vasculiti crioglobulinemiche D. Saadoun, A.-C. Desbois Le vasculiti crioglobulinemiche sono delle vasculiti sistemiche legate a deposit...

236KB Sizes 1 Downloads 29 Views



I – 5-0455

Vasculiti crioglobulinemiche D. Saadoun, A.-C. Desbois Le vasculiti crioglobulinemiche sono delle vasculiti sistemiche legate a depositi vascolari di complessi immuni secondari alla presenza di crioglobulina. Le crioglobuline sono immunoglobuline (Ig) che hanno la proprietà di precipitare a freddo e di solubilizzarsi nuovamente quando riscaldate. Differiscono a seconda del loro tipo, della loro composizione e della loro presentazione clinica. Le crioglobuline di tipo I sono composte da un’Ig monoclonale, mentre le crioglobuline II e III (dette “miste”) sono scomposte o da un’Ig monoclonale associata a Ig policlonali (tipo II) o unicamente da Ig policlonali (tipo III). Le cause delle crioglobulinemie sono diverse a seconda del tipo di crioglobuline. Le crioglobuline di tipo I sono legate o a un’emopatia (linfoma, mieloma) o a una monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Le crioglobuline miste sono più spesso associate all’epatite C e, meno frequentemente, a malattie autoimmuni (lupus, sindrome di Gougerot-Sjögren) o a un’emopatia linfoide. Le principali manifestazioni cliniche comprendono segni generali (astenia, febbre, ecc.), segni cutanei (porpora, sindrome di Raynaud, necrosi cutanea) e lesioni articolari, neurologiche (polineuropatia) e renali (glomerulonefrite membranoproliferativa). Le lesioni renali, neurologiche e, più raramente, cardiache e digestive costituiscono la gravità della malattia. La gestione terapeutica si basa principalmente sul trattamento della causa (trattamento dell’emopatia, ecc.) della crioglobulina, associato a misure sintomatiche (evitare il freddo, analgesici, ecc.). Le crioglobuline associate all’epatite C richiedono l’eradicazione del virus, vero e proprio “trigger” della vasculite e la somministrazione dell’anticorpo anti-CD20 nelle forme gravi. Il trattamento delle crioglobuline miste non infettive non è ben codificato, ma spesso si affida a una terapia corticosteroidea associata a un immunosoppressore o all’anticorpo anti-CD20. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Vasculite; Crioglobulina; Epatite C; Emopatia; Lesione renale; Porpora; Neuropatia

 Introduzione, definizione

Struttura dell’articolo ■

Introduzione, definizione Classificazione clinicoimmunologica Evidenziazione della crioglobulinemia

1 1 2



Vasculiti crioglobulinemiche: presentazione clinica Lesioni cutanee Lesioni articolari Lesioni renali Lesioni neurologiche periferiche Altre manifestazioni molto più rare

2 2 2 2 3 3



Anomalie laboratoristiche

3



Eziologie delle crioglobuline Crioglobulinemie di tipo I Crioglobulinemie miste, di tipo II o III

3 3 4



Fisiopatologia

4



Evoluzione e trattamento Crioglobulinemie di tipo I Crioglobulinemie miste

5 5 5

EMC - Trattato di Medicina Akos Volume 17 > n◦ 4 > dicembre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7358(15)74112-4

Le crioglobulinemie sono definite dalla presenza persistente nel siero di immunoglobuline (Ig) che hanno la proprietà di precipitare a freddo e di solubilizzarsi nuovamente quando riscaldate. Questa definizione permette di distinguere le crioglobuline dalle altre crioproteine: i criofibrinogeni e le agglutinine a freddo.

Classificazione clinicoimmunologica Dal 1974, la classificazione di J.-C. Brouet [1] è la più utilizzata e si basa su un’analisi immunochimica delle crioglobulinemie che permette di definire tre tipi: • le crioglobulinemie di tipo I sono composte da un’Ig monoclonale unica. Si tratta spesso di un’IgM o di un’IgG. I tassi sono, a volte, molto elevati, dell’ordine di diversi grammi per litro; • le crioglobulinemie di tipo II sono composte da Ig policlonali associate a una o più componenti monoclonali. Il più delle volte, l’Ig monoclonale è un’IgM associata a delle IgG

1

I – 5-0455  Vasculiti crioglobulinemiche

policlonali (crioglobulinemia mista monoclonale). Isolata separatamente, nessuna di queste Ig precipita a freddo. L’IgM monoclonale può legarsi alla frazione Fc delle IgG e al loro frammento F(ab’)2, che agisce come un fattore reumatoide. Queste numerose interazioni chimiche conferiscono una grande stabilità al complesso IgG-IgM. Questo complesso agisce come un complesso immune, poiché l’IgM è fissata al frammento Fc delle IgG policlonali, a loro volta legate a un antigene (per esempio, genoma virale dell’epatite C); • le crioglobulinemie di tipo III sono composte unicamente da Ig policlonali e possono essere composte da un’associazione di IgM e IgG policlonali (crioglobulinemia mista policlonale). Sono frequenti e, a volte, rilevate in soggetti sani, a tassi modesti e di significato clinico incerto al di fuori di qualsiasi contesto particolare. Questa classificazione immunochimica permette in parte di guidare la ricerca eziologica. Le crioglobulinemie di tipo I (2535%) sono spesso associate a un’emopatia maligna linfoide B. Le crioglobulinemie miste (65-75%) sono associate alle emopatie linfoidi B, ma anche alle malattie autoimmuni e alle malattie infettive (in particolare quelle nel corso delle quali l’agente patogeno persiste a lungo nell’organismo, con una menzione speciale per il virus dell’epatite C [HCV]). Per alcune crioglobulinemie miste, non viene riscontrata alcuna causa e la crioglobulinemia è detta “mista essenziale” (15%).

Evidenziazione della crioglobulinemia L’evidenziazione di una crioglobulinemia richiede diverse importanti precauzioni. Per prevenire la formazione prematura del crioprecipitato, il prelievo ematico deve essere imperativamente inviato a 37 ◦ C, fino al laboratorio, dove viene eseguita la centrifugazione a 37 ◦ C. Una volta centrifugato, il siero è conservato al freddo a 4 ◦ C per un periodo di otto giorni, in modo da non misconoscere un precipitato tardivo. Dopo averlo disciolto mediante riscaldamento, il crioprecipitato è purificato e il suo contenuto è separato mediante elettroforesi e, poi, tipizzato mediante immunoelettroforesi, consentendo la classificazione succitata. Le tecniche più sensibili come l’immunofissazione o immunoblotting (Western Blot) permettono un dosaggio ponderale delle Ig del precipitato. Il tasso di crioglobulinemia è spesso molto variabile nello stesso soggetto. Non vi è alcun parallelismo tra l’importanza dei segni clinici e la quantità di crioglobulina presente nel siero, anche se, in media, i pazienti sintomatici hanno tassi più elevati rispetto ai non sintomatici [2] . Il meccanismo di crioprecipitazione è poco conosciuto. Esso varia con alcuni parametri ambientali, come la concentrazione di Ig, il potenziale idrogeno (pH), la forza ionica, la temperatura, ma anche la carica elettrica direttamente in funzione delle sequenze di aminoacidi e dei componenti glucidici dell’Ig. La caratterizzazione di una soglia patologica della crioglobulinemia è stata discussa a lungo. Le concentrazioni superiori a 50 mg/l sono considerate patologiche.

 Vasculiti crioglobulinemiche: presentazione clinica Le crioglobulinemie fanno parte delle vasculiti sistemiche da complessi immuni. Si tratta di una malattia prevalentemente femminile (due donne/un uomo), i cui sintomi iniziano tra il quarto e il quinto decennio senza particolari caratteristiche in funzione della razza. Inizialmente, i segni generali sono frequenti, con un’astenia importante. Una febbre inspiegabile, associata o meno a un’alterazione dello stato generale, può associarsi al quadro. Le varie manifestazioni cliniche, così come le loro frequenze, sono indicate nella Tabella 1 [3, 4] .

Lesioni cutanee La porpora vascolare è spesso rivelatrice, evolvendo per puntate successive intermittenti, e inizia sempre agli arti inferiori,

2

Tabella 1. Principali manifestazioni cliniche, laboratoristiche e patologiche associate alle crioglobulinemie in funzione del loro tipo immunochimico (I: monoclonali pure; II: miste con una componente monoclonale, III: policlonali miste) [3–5] . Tipo immunochimico

I

II-III HCV+

II-III HCV–

Cute Porpora

69%

77-90%

75%

Raynaud

30%

30-40%

26%

Ulcere/necrosi distale

28/27%

4-15/1-5%

16%

Orticaria da freddo

100%

10%



Livedo

13%

4-10%

4%

28%

53-80%

40%

Articolazioni Artralgia/artrite Lesione neurologica Neuropatia periferica

44%

74%

52%

Lesione centrale

0%

6%

0%

Lesione renale

30%

32%

35%

Sindrome nefrosica



20%



Insufficienza renale



40%



Ipertensione arteriosa



40%



Lesione digestiva

0%

3-8%

5%

Lesione cardiaca

3%

2%

Lesione polmonare

3%

2%

HCV: epatite C.

potendo estendersi fino all’addome. Il tronco e gli arti superiori sono colpiti più raramente e il volto è rispettato. Insorge spesso durante i mesi invernali. Si tratta di una porpora non pruriginosa, infiltrata, di aspetto petecchiale o papulare, che può essere necrotica, soprattutto nelle crioglobulinemie di tipo I. Ogni puntata purpurica persiste per 3-10 giorni, lasciando, come sequela, un’iperpigmentazione brunastra. Le puntate possono essere scatenate dall’ortostatismo, dagli sforzi prolungati, dall’esposizione al freddo o, anche, da un trauma. Può anche assumere un aspetto violaceo, necrotico e doloroso, facendo temere l’evoluzione verso l’ulcera. Quest’ultima pone difficili problemi terapeutici. L’orticaria da freddo è un’eruzione urticarioide sistemica, di evoluzione cronica, le cui placche restano fisse oltre le 24 ore, senza prurito e scatenata da un calo relativo della temperatura esterna o, anche, dal test del cubetto di ghiaccio sull’avambraccio. Una sindrome di Raynaud e un’acrocianosi sono osservate nel 25% dei pazienti. Si possono anche osservare, in questo contesto, delle necrosi distali a livello degli arti superiori o inferiori.

Lesioni articolari Si tratta principalmente di artralgie che colpiscono le grandi articolazioni, mani e ginocchia e, più raramente, caviglie o gomiti, bilaterali e simmetriche, non deformanti e non migranti. Esse possono simulare una poliartrite reumatoide iniziale. Si riscontrano nel 50-75% dei pazienti e sono intermittenti e spesso inaugurali. Le artriti vere sono possibili ma meno frequenti. La lesione vertebrale è molto più rara.

Lesioni renali La lesione renale è, di solito, ritardata e si manifesta con una proteinuria, un’ematuria microscopica o, a volte, un’insufficienza renale cronica moderata. Possono comparire una sindrome nefrosica spuria o una sindrome nefritica acuta; un’ipertensione arteriosa è frequente dopo la comparsa della nefropatia. La lesione renale si osserva preferenzialmente nei pazienti con una crioglobulinemia di tipo II di cui la componente monoclonale è l’IgM kappa. Istologicamente, si tratta di una glomerulonefrite membranoproliferativa, alcune caratteristiche della quale permettono di sospettare la diagnosi: importante infiltrato ricco di monociti, voluminosi trombi intraluminali amorfi ed eosinofili, EMC - Trattato di Medicina Akos

Vasculiti crioglobulinemiche  I – 5-0455

membrana basale glomerulare diffusamente ispessita con aspetto a doppio contorno e proliferazione extracapillare molto rara. È spesso presente una vasculite dei vasi di piccolo o medio calibro, con necrosi fibrinoide della parete e infiltrazione monocitaria perivascolare. All’immunofluorescenza, si riscontrano dei depositi sottoendoteliali e intraluminali costituiti da Ig identiche a quelle del crioprecipitato; solo i depositi sottoendoteliali contengono C3. L’aspetto alla microscopia elettronica con depositi sottoendoteliali ed endoluminali con un aspetto cristalloide è patognomonico.

Lesioni neurologiche periferiche Esse colpiscono essenzialmente il sistema nervoso periferico: polineuropatia sensoriale o sensorimotoria distale predominante agli arti inferiori in due terzi dei pazienti o mononeuropatie multiple in un terzo dei pazienti. La lesione inizia sempre con disturbi sensitivi superficiali con dolori e parestesie. Il deficit motorio è incostante e ritardato (da qualche mese a qualche anno), di instaurazione progressiva, predominante sulle logge anterolaterali degli arti inferiori e piuttosto asimmetrico. L’evoluzione prolungata avviene per puntate, con stabilizzazione, remissione o esacerbazione dei sintomi a volte scatenati da un’esposizione al freddo. Gli studi elettrofisiologici permettono di sospettare delle lesioni di degenerazione assonale, con una diminuzione delle ampiezze dei potenziali motori e/o sensitivi, delle velocità di conduzione motoria poco ridotte, delle latenze distali poco allungate e la presenza di segni di denervazione o di reinnervazione nei muscoli distali. I potenziali sensitivi sono sempre alterati, più spesso agli arti inferiori che agli arti superiori.

Altre manifestazioni molto più rare Lesione digestiva La lesione digestiva si manifesta con dolori addominali a volte pseudochirurgici, potendo arrivare fino all’emorragia digestiva o, anche, alla perforazione. La lesione digestiva è la conseguenza di una vasculite mesenterica distale che colpisce arteriole e capillari. Per altri autori, che si basano su dati autoptici, l’ischemia sarebbe dovuta all’ostruzione dei piccoli vasi da parte del crioprecipitato. L’esame endoscopico può riscontrare una mucosa colica ischemica e, a volte, delle petecchie suggestive di vasculite, ma i dati istologici sono, il più delle volte, aspecifici, e le lesioni di vasculite si osservano sul pezzo operatorio. Si possono incontrare delle stimmate cliniche di epatopatia cronica, legate a un’infezione da HCV (cfr. “Fisiopatologia”): epatomegalia, splenomegalia, circolazione venosa collaterale o angiomi stellati.

Lesione neurologica centrale La lesione del sistema nervoso centrale (vasculite cerebrale), anche se rara, è stata probabilmente sottostimata [6] . Si manifesta con deficit neurologici acuti o subacuti, cefalee, convulsioni, lesioni dei nervi cranici o, anche, un accidente vascolare cerebrale. La natura ischemica è confermata dalla diagnostica per immagini, come testimoniano gli ipersegnali T2 alla risonanza magnetica (RM), singoli o multifocali. Le prove istologiche di vasculite cerebrale sono ottenute eccezionalmente. La presunzione si basa solo sulla diagnostica per immagini, in particolare sull’angiografia, che può mostrare delle irregolarità di calibro o delle occlusioni sui segmenti distali. Il liquido cerebrospinale è, di regola, normale, ma sono state segnalate una pleiocitosi o, anche, un’iperproteinorrachia [7] . È stato ipotizzato un meccanismo ischemico attraverso la precipitazione intravascolare di crioglobulina nei piccoli vasi cerebrali indenni da vasculite [6] .

Lesione cardiaca La lesione cardiaca è rara. Si manifesta con una lesione diffusa delle arteriole coronariche che può portare a un quadro di grave insufficienza cardiaca congestizia. È una delle cause di morte, e l’autopsia evidenzia delle lesioni di vasculite necrotizzante delle EMC - Trattato di Medicina Akos

arteriole coronariche. È possibile anche un infarto del miocardio per lesione dei grossi tronchi coronarici. La pericardite acuta è più frequente, ma raramente complicata.

Lesione delle vie respiratorie La lesione polmonare è spesso asintomatica, ma può tradursi in una dispnea da sforzo moderata, in una tosse secca, in versamenti pleurici o in emottisi. Così, sono state segnalate delle osservazioni di polmonite organizzata con bronchiolite obliterante, di emorragia intra-alveolare verosimilmente dovuta a una vasculite e di alveoliti linfocitarie subcliniche, nel corso delle crioglobulinemie miste legate all’HCV.

 Anomalie laboratoristiche Accanto alla presenza della crioglobulina, essa stessa nel siero, sono spesso presenti altre anomalie laboratoristiche. Esse possono aiutare a ipotizzare la presenza di una crioglobulina a volte difficile da dimostrare (fattore reumatoide, Ig monoclonale, fluttuazioni della velocità di eritrosedimentazione [VES], ecc.) o contribuire a giudicare l’attività della crioglobulina (come le anomalie del complemento). Sono osservate delle anomalie del complemento relativamente specifiche: diminuzione delle componenti precoci (C1q, C2, C4) e del CH50, concentrazione abitualmente normale di C3 e aumento delle componenti tardive (C5 e C9) e C1 inibitore. Si riscontra spesso un’attività del fattore reumatoide, legata, in alcune crioglobulinemie, alla presenza di un’IgM con attività anti-IgG. L’elettroforesi e l’immunoelettroforesi riscontrano un’ipergammaglobulinemia policlonale o un picco monoclonale. Le anomalie laboratoristiche epatiche sono estremamente comuni nel corso delle crioglobulinemie miste, con un innalzamento delle transaminasi e delle fosfatasi alcaline nel 50-70% dei pazienti. Queste anomalie epatiche hanno portato a discutere a lungo il meccanismo coinvolto: causa o conseguenza della crioglobulinemia? In seguito a numerosi studi prospettici, è apparso chiaro che la lesione epatica nel corso della crioglobulinemia è più spesso legata a un’epatite virale cronica C e, molto più raramente, a un’epatite virale cronica B. La presenza di una crioglobulinemia può alterare alcuni esami di routine: variazioni inattese della protidemia o del tasso di gammaglobuline (ipogammaglobulinemia artefatta legata alla precipitazione della crioglobulina) e VES falsamente normale o bassa (fluttuante da un giorno all’altro in funzione della temperatura del prelievo).

 Eziologie delle crioglobuline Le patologie associate alla produzione di crioglobulina sono numerose e molto eterogenee, anche se possono essere raggruppate in grandi quadri: emopatie maligne linfoidi B, malattie autoimmuni e patologie infettive (Tabella 2).

Crioglobulinemie di tipo I Le crioglobuline monoclonali pure (tipo I) sono associate alle emopatie maligne linfoidi B, il più delle volte una malattia di Waldenström e, poi, il mieloma o un monoclonal gammopathy of uncertain significance (MGUS). La proteina monoclonale ha, allora, un’attività crioprecipitante. Una crioglobulina composta da un’Ig monoclonale (IgM) orienta verso la malattia di Waldenström e un’IgG verso il mieloma. La diagnosi di emopatia è spesso posta davanti alle manifestazioni legate alla crioglobulina: porpora vascolare recidivante, complicanze ulceronecrotiche e, più raramente, lesione glomerulare. Le puntate di porpora vascolare possono precedere di diversi mesi o anni la diagnosi della malattia di Waldenström. Le crioglobuline di tipo I possono anche essere osservate nei linfomi non Hodgkin e nelle leucemie linfoidi croniche B, benché le crioglobuline miste di tipo misto II siano più frequenti.

3

I – 5-0455  Vasculiti crioglobulinemiche

Tabella 2. Patologie associate alla produzione di crioglobuline. Emopatie maligne linfoidi B

Malattia di Waldenström Mieloma multiplo Plasmocitoma Linfoma non Hodgkin Leucemia linfocitica cronica Leucemia a cellule capellute

Malattie sistemiche e/o autoimmuni

Lupus eritematoso sistemico Poliarterite nodosa Sindrome di Gougerot-Sjögren Poliartrite reumatoide Porpora reumatoide Granulomatosi di Wegener Dermatopolimiosite Sclerodermia Malattia di Behc¸et Sarcoidosi Tiroidite autoimmune Cirrosi biliare primitiva Epatite autoimmune Celiachia Pemfigo vulgaris Fibrosi endomiocardica Fibrosi polmonare idiopatica

Malattie infettive

Batteriche

Endocardite subacuta Sifilide Glomerulonefrite acuta post-streptococcica Malattia di Lyme Brucellosi Febbre bottonosa mediterranea Sovrainfezione di shunt atrioventricolare Lebbra lepromatosa

Virali

Virus di Epstein-Barr Citomegalovirus Epatite virale acuta A Epatite virale cronica B e C Virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Adenovirus

Fungine

Coccidioidomicosi

Altro

Glomerulonefrite extracapillare Tumori: seno, rinofaringe, esofago

Crioglobulinemie miste, di tipo II o III

 Fisiopatologia

L’agente eziologico principale delle crioglobulinemie miste (tipi II e III) è l’HCV (70-90% delle crioglobulinemie miste). La produzione di una crioglobulina mista rappresenta la più frequente delle manifestazioni extraepatiche associate all’HCV (25-30% dei pazienti con epatite C), anche se questa crioglobulina resta, il più delle volte, clinicamente asintomatica, senza segni di vasculite (il 10-15% dei pazienti con epatite C ha una vasculite sintomatica). In diversi studi provenienti da diverse aree geografiche, il 56-95% dei pazienti con una crioglobulinemia mista presenta degli anticorpi anti-HCV nel siero [8, 9] . La grande maggioranza di essi possiede dell’acido ribonucleico (RNA) virale nel siero e nel crioprecipitato. Per le crioglobulinemie miste (tipi II e III), che non sono legate a un’infezione cronica da HCV (10-30% delle crioglobulinemie miste), il quadro eziologico è vasto: altre patologie infettive, emopatie maligne linfoidi B o malattie autoimmuni (Tabella 2). Nello studio di Terrier et al., tra 242 pazienti con una vasculite crioglobulinemica di origine non infettiva, il 30% aveva una connettivite (sindrome di Gougerot-Sjögren; n = 61; lupus, sclerodermie), il 22% un’emopatia B sottostante (linfoma della zona marginale, linfoma non Hodgkin B di basso grado, linfoma linfoplasmocitario, principalmente) e il 48% una crioglobulinemia cosiddetta “essenziale” [5] . Nel corso della sindrome di Gougerot-Sjögren primitiva, non è raro osservare una crioglobulinemia mista di tipo II o III, a lungo asintomatica, ma che si esprime, a volte, con una vasculite cutanea o nervosa periferica. È in queste situazioni cliniche che occorre ricercare un linfoma. Si osserva una crioglobulinemia anche in pazienti affetti da lupus.

La vasculite crioglobulinemica rappresenta un esempio di vasculite da complessi immuni. Diverse particolarità anatomopatologiche ne costituiscono la specificità, come la natura dei vasi (vasi di piccolo calibro: arteriole, capillari, venule) e dell’infiltrato infiammatorio (predominanza linfocitaria e monocitaria, pochi polimorfonucleati) o la sede dell’infiltrato infiammatorio (presente principalmente intorno ai vasi, che inguaina questi ultimi a manicotto e infiltrante poco o per nulla la parete). La “precipitazione” intravascolare delle crioglobuline è favorita dal freddo e colpisce preferenzialmente la cute (all’origine della porpora), il nervo periferico e il rene (con conseguente glomerulonefrite membranoproliferativa). Gli antigeni all’origine delle vasculiti crioglobulinemiche sono rimasti a lungo sconosciuti. Molte infezioni (Tabella 2) sono associate alla produzione di crioglobuline; tutte hanno in comune il fatto di essere infezioni croniche, permettendo una stimolazione significativa e prolungata del sistema immunitario, in particolare dei linfociti B. Durante l’infezione cronica da HCV, il virus (attraverso le glicoproteine della capsula E1 ed E2) infetta gli epatociti e i linfociti, possibilmente attraverso il recettore CD81 [10] . Questa infezione cronica provoca una stimolazione prolungata delle cellule B intraepatiche e circolanti. Diversi studi precedenti hanno evidenziato, nei pazienti con un’epatite C complicata da una crioglobulina, un’espansione dei linfociti della zona marginale (IgM+, IgD+ CD21 low). Si tratterebbe, in questi pazienti, di un’espansione oligoclonale o, anche, monoclonale del pool linfocitario B, caratterizzato da un repertorio particolare, con la

4

EMC - Trattato di Medicina Akos

Vasculiti crioglobulinemiche  I – 5-0455

predominanza di alcuni cloni, in particolare il clone B VH1-69, che produce un’Ig con attività di fattore reumatoide e in grado, quindi, di formare la crioglobulina [11, 12] . A causa della stimolazione antigenica cronica, si osserva quindi, progressivamente, un’emergenza di cloni B che si producono successivamente nel tempo, dapprima delle IgM policlonali (crioglobulinemie di tipo III), poi delle IgM oligoclonali (crioglobulinemie di tipo II/III) e, infine, un’IgM monoclonale (crioglobulinemie di tipo II) [2] . Il ruolo importante dell’HCV nella patogenesi delle lesioni di vasculite crioglobulinemica è dimostrato dalla presenza di proteine virali nella cute (proteine E2 e core) e nel rene (proteina core) e di RNA genomico dell’HCV nel nervo [13] . Tuttavia, una replicazione virale locale dell’HCV non è mai stata dimostrata in queste varie lesioni, suggerendo un processo immunologico viroindotto piuttosto che un’azione diretta del virus. Diversi studi epidemiologici hanno suggerito un collegamento fra HCV e linfoma B. Benché tutti i sottotipi di linfoma non Hodgkin B siano stati descritti in associazione con l’HCV, i linfomi diffusi a grandi cellule e i linfomi della zona marginale sono i più frequenti [14, 15] . I pazienti con una crioglobulinemia sintomatica presenterebbero un rischio 35 volte superiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare un linfoma [16] . L’attuale modello di linfoma associato all’HCV implica un evento oncogenico supplementare che si verifica all’interno di un clone B selezionato a monte dalla stimolazione antigenica cronica dell’epatite C (come spiegato in precedenza). Un difetto di eliminazione dei complessi immuni potrebbe essere all’origine delle glomerulonefriti crioglobulinemiche. I macrofagi infettati dall’HCV potrebbero avere un’attività fagocitaria carente che li rende incapaci di eliminare efficacemente le crioglobuline circolanti. Le vasculiti crioglobulinemiche legate all’HCV sembrano istologicamente differenti dalle altre vasculiti. Delle lesioni di vasculite leucocitoclastica con infiltrazione neutrofila tipica di quelle osservate nelle malattie da complessi immuni sono riscontrate raramente. Al contrario, la frequente presenza di infiltrati linfomonocitari suggerisce il coinvolgimento dell’immunità cellulare nei processi lesionali, in particolare a predominanza linfocitaria T [17] . Sono stati precisati i fattori predittivi della produzione di una crioglobulinemia mista nell’HCV e del suo carattere sintomatico o meno. In uno studio prospettico su 1 614 pazienti con infezione cronica da HCV, quattro fattori indipendenti erano associati alla presenza di una crioglobulinemia mista in analisi multivariata: il sesso femminile, un consumo di alcol superiore a 50 g/die, un genotipo 2 o 3 e una fibrosi epatica estesa. Tuttavia, tenuto conto della grandissima frequenza delle crioglobulinemie miste nei pazienti con infezione da HCV, la presenza di una crioglobulinemia mista gravemente sintomatica con lesione multiviscerale resterebbe rara, riscontrata solo nel 2-3% dei pazienti con crioglobulina [8] .

 Evoluzione e trattamento Crioglobulinemie di tipo I Le crioglobulinemie di tipo I, il più delle volte legate a un’emopatia maligna linfoide B, sono gravi in base all’importanza delle lesioni cutanee o viscerali associate e a causa della malattia ematologica sottostante. Il trattamento della crioglobulinemia consiste abitualmente in quello dell’emopatia. Tuttavia, alcune lesioni giustificano un trattamento specifico, come le ulcere necrotiche estensive delle gambe, che richiedono un trattamento con plasmaferesi ripetute per diverse settimane. Delle necrosi delle dita delle mani o dei piedi richiedono l’aggiunta di un trattamento con analogo della prostaciclina (Ilomédine® ). Occorre sempre associare alla plasmaferesi la chemioterapia dell’emopatia, per evitare un effetto rebound alla loro sospensione e delle ricadute gravi.

Crioglobulinemie miste Le crioglobulinemie miste, di tipo II o III, hanno un’evoluzione e una prognosi molto variabili da un soggetto all’altro, che dipenEMC - Trattato di Medicina Akos

dono dalla lesione renale (crioglobulinemie di tipo II) e dalla gravità delle lesioni (lesione digestiva, cardiaca e neurologica). In uno studio retrospettivo su 242 pazienti con una crioglobulina non infettiva, i pazienti con crioglobulinemia di tipo II avevano più porpora, lesioni renali, lesioni neurologiche periferiche, dei tassi più alti di crioglobulina e dei tassi più bassi di C3 e C4 [5] . Tra le manifestazioni proprie della vasculite crioglobulinemica, le lesioni gastrointestinale e miocardica espongono a un rischio più elevato di mortalità, spesso a breve termine, testimonianza della gravità della malattia. Delle casistiche antiche hanno, in particolare, segnalato, come fattori prognostici, l’età superiore ai 65 anni e la lesione renale. In un altro studio sulle crioglobuline non infettive, i fattori di prognosi infausta erano la presenza di una lesione polmonare e gastrointestinale, una clearance renale inferiore a 60 ml/min e un’età superiore ai 65 anni. Le sopravvivenze a uno, due, cinque e dieci anni erano rispettivamente del 91%, dell’89%, del 79% e del 65% [5] . Nel corso dell’epatite C, le sopravvivenze a uno, due, cinque e dieci anni erano del 96%, dell’86%, del 75% e del 63%. I fattori di prognosi infausta erano un punteggio di fibrosi epatica significativo (Metavir ≥ 3), una lesione del sistema nervoso centrale (hazard ratio [HR]: 2,74), una lesione renale (HR 1,91) o una lesione cardiaca (HR: 4,2). Peraltro, il Five Factors Score (FFS), che comprende cinque voci (proteinuria > 1 g creatinina> 140 ␮mol/l, lesione neurologica centrale e lesione gastrointestinale e cardiaca), era associato a una prognosi sfavorevole nei pazienti senza fibrosi epatica, mentre non era associato alla prognosi nei pazienti con fibrosi grave [18] . Non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza tra i pazienti con e senza epatite C [18] .

Trattamento delle crioglobulinemie miste legate al virus dell’epatite C Di fronte a una crioglobulinemia mista sintomatica in un paziente affetto da HCV, un trattamento anti-HCV efficace e sostenuto (viremia non rilevabile a distanza dall’interruzione del trattamento) permette di ottenere una risposta prolungata sulla lesione epatica e sulle manifestazioni extraepatiche legate alla crioglobulinemia. Misiani et al. [19] sono stati i primi a dimostrare l’interesse dell’interferone alfa in uno studio controllato su 53 pazienti infettati dall’HCV, che presentavano una crioglobulinemia mista sintomatica. Tra i pazienti trattati con interferone alfa (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte a settimana), l’RNA dell’HCV scompariva nel 60% dei casi, mentre le manifestazioni cliniche e immunologiche legate alla crioglobulinemia scomparivano soltanto nei pazienti che presentavano una risposta virologica (viremia negativa). L’intensificazione del trattamento anti-HCV ha fornito dei benefici sostanziali, con dei tassi di efficacia del 60% circa aumentando le dosi di interferone alfa a 3 MIU per tre volte al giorno o arrivando, addirittura, a tassi superiori al 70% associando la ribavirina all’interferone pegilato, in quanto forniva risultati migliori nel trattamento dell’epatite C (risposta virologica nel 60% dei casi) [20] . È interessante notare che i pazienti con una ricaduta clinica e immunologica avevano, nella stragrande maggioranza dei casi, una ricaduta virologica che spiegava così la recidiva della vasculite. Nei pazienti recidivanti nonostante la guarigione dell’epatite C, è opportuno ricercare attivamente un linfoma B sottostante che spiegherebbe tale ricaduta nonostante l’assenza di epatite C. Infine, altri studi hanno confermato l’importanza di controllare l’epatite C per controllare la vasculite, riscontrando una significativa riduzione della mortalità nei pazienti trattati con interferone alfa e ribavirina. Tutti questi studi confermano la strettissima correlazione tra la remissione della vasculite crioglobulinemica e la risposta virologica dell’epatite C. Gli ultimi anni sono stati segnati dall’emergenza di nuovi trattamenti nettamente più efficaci, come il telaprevir e il boceprevir, attualmente commercializzati in associazione con la ribavirina e l’interferone. Come previsto, essi permettono un migliore controllo delle manifestazioni cliniche delle vasculiti crioglobulinemiche asociate all’HCV, come evidenziato dai dati dalla coorte degli autori, dove il 57% dei pazienti aveva, a 24 settimane, una remissione completa e il 44% una risposta parziale, mentre il 70% di essi aveva una negativizzazione della carica virale a 24 settimane. Tuttavia, questi trattamenti sono gravati da

5

I – 5-0455  Vasculiti crioglobulinemiche

Figura 1. Algoritmo decisionale. Trattamento delle vasculiti sistemiche secondarie a un’infezione cronica da virus dell’epatite C.

Vasculiti sistemiche

Forme leggere

Forme moderate

Forme gravi

Segni generali Porpora, lesione articolare Neuropatia lieve o moderata

Ulcere/ischemia cutanea Neuropatia grave Sindrome nefrosica/alterazione della funzionalità renale

Glomerulonefrite rapidamente progressiva Lesione digestiva Emorragia alveolare Lesione neurologica centrale

Trattamento antivirale da solo

Anticorpi anti-CD20

Plasmaferesi Corticosteroidi Anticorpi anti-CD20 ± ciclofosfamide

Trattamento antivirale in un secondo tempo

Trattamento antivirale in un secondo tempo

frequenti eventi indesiderati (affaticamento, citopenia, depressione, prurito, ecc.) In seguito, sono stati sviluppati nuovi trattamenti, gli antiproteasi, come il sofosbuvir (Sovaldi® ), il simeprevir (Olysio® ), il ledipasvir o il dasabuvir. Essi sono nettamente più efficaci, consentendo la guarigione nel 95% dei casi nei pazienti non cirrotici, precedentemente trattati o meno e con un profilo di tolleranza significativamente migliore (effetti indesiderati tipo citopenie o prurito nettamente più rari). In effetti, essi permettono dei trattamenti molto più brevi (12 settimane) senza uso di interferone, spesso mal tollerato. Nei pazienti cirrotici, anche i tassi di guarigione sarebbero importanti (70% circa con alcuni protocolli) [21–23] . Non esiste alcuna dimostrazione dell’interesse di associare sistematicamente una terapia corticosteroidea prolungata o delle plasmaferesi, soprattutto quando un recente studio ha dimostrato che l’uso di immunosoppressori (esclusi rituximab e plasmaferesi) era associato a una cattiva prognosi nei pazienti con vasculite crioglobulinemica legata all’epatite C. La plasmaferesi e i corticosteroidi sono riservati alle forme gravi con gravi lesioni multiorgano (renale, digestiva, sistema nervoso centrale) per superare un momento critico e lasciare al trattamento antiHCV il tempo per essere efficace. Gli immunosoppressori sono riservati alle forme gravi resistenti ai protocolli terapeutici classici (plasmaferesi, corticoterapia, rituximab). Studi aperti italiani hanno mostrato l’interesse del rituximab (anti-CD20) in pazienti refrattari al trattamento antivirale, permettendo di ottenere una risposta clinica (sulla vasculite) e immunologica (scomparsa della crioglobulinemia e del clone linfocitario B in circolo) nell’80% dei pazienti [24] . Studi successivi hanno confermato l’interesse del rituximab in questa indicazione. Il suo utilizzo sembrerebbe logico nella misura in cui il rituximab permette di estinguere la popolazione monoclonale B che è all’origine della produzione dell’Ig monoclonale costituente le crioglobuline. Uno studio prospettico italiano su pazienti ha segnalato dei tassi di remissione clinica della vasculite significativamente più elevati nei pazienti trattati con terapia antivirale e rituximab che in quelli trattati con la sola terapia antivirale (54,5% contro 33,3%; p < 0,05), così come dei tassi di recidiva inferiori nei pazienti trattati con rituximab (remissione mantenuta nell’83% dei pazienti contro il 40%) [25] . Questi dati sono stati parzialmente confermati dai dati francesi. L’uso del rituximab permetteva delle risposte più rapide ed era associato a una migliore efficacia sulla lesione renale [20] . Per questo motivo, nella pratica clinica, l’uso del rituximab è riservato alle lesioni gravi, soprattutto renali. Tuttavia, delle esacerbazioni della vasculite sono state segnalate sotto rituximab, senza che si conoscano

6

esattamente, ancora oggi, i fattori associati a un aggravamento della vasculite sotto rituximab. Infine, un recente studio ha anche segnalato, in uno studio aperto di fase 2, dei risultati promettenti dell’interleuchina 2 (IL-2) a basse dosi nelle vasculiti crioglobulinemiche refrattarie associate a un’epatite C. Si osservavano, nei pazienti trattati, un aumento dei linfociti T regolatori senza un aumento dei linfociti T effettori, una riduzione dei tassi di crioglobulinemia nonché un’efficacia sulle manifestazioni cliniche della vasculite [26] . La strategia terapeutica proposta in caso di vasculite crioglobulinemica associata all’HCV è indicata nella Figura 1.

Trattamento delle crioglobulinemie miste non infettive Nel corso delle crioglobulinemie miste “essenziali”, la mancanza di studi controllati e le significative fluttuazioni dei sintomi clinici e del tasso di crioglobulina non permettono di definire una condotta standardizzata. Nelle forme minori, il trattamento si basa sull’assenza di esposizione al freddo, sull’eradicazione dei focolai infettivi, sul riposo in caso di puntata purpurica, sugli analgesici o sugli antinfiammatori non steroidei in caso di artralgia o di artrite. Le terapie vasodilatatrici, in particolare gli analoghi della prostaciclina (iloprost), in associazione con gli antiaggreganti piastrinici e/o gli anticoagulanti, sono utilizzate in caso di lesioni ischemiche distali. Nelle forme gravi o recidivanti (grave neuropatia periferica, necrosi-gangrena distale degli arti, glomerulonefrite, ecc.), una terapia corticosteroidea generale è spesso necessaria e occorre, allora, ricercare la dose efficace più bassa. Nelle forme particolarmente gravi, si può discutere la plasmaferesi in associazione con gli immunosoppressori. L’interesse della plasmaferesi rimane controverso. La scelta della strategia terapeutica migliore non è chiaramente stabilita. Nello studio francese basato su 242 pazienti con vasculite crioglobulinemica non infettiva, la combinazione di corticosteroidi e rituximab (in confronto con l’associazione di corticosteroidi e agenti alchilanti) sembrava essere la strategia più efficace in termini di risposta clinica, tuttavia era chiaramente associata a un aumento del rischio di complicanze infettive [5] .

 Riferimenti bibliografici [1]

Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med 1974;57:775–88. EMC - Trattato di Medicina Akos

Vasculiti crioglobulinemiche  I – 5-0455

[2] [3] [4] [5]

[6]

[7] [8]

[9]

[10] [11]

[12]

[13]

Sene D, Ghillani-Dalbin P, Thibault V, Guis L, Musset L, Duhaut P, et al. Longterm course of mixed cryoglobulinemia in patients infected with hepatitis C virus. J Rheumatol 2004;31:2199–206. Terrier B, Karras A, Kahn J-E, Le Guenno G, Marie I, Benarous L, et al. The spectrum of type I cryoglobulinemia vasculitis: new insights based on 64 cases. Medicine 2013;92:61–8. Dammacco F, Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. N Engl J Med 2013;369:1035–45. Terrier B, Krastinova E, Marie I, Launay D, Lacraz A, Belenotti P, et al. Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Blood 2012;119:5996–6004. Casato M, Saadoun D, Marchetti A, Limal N, Picq C, Pantano P, et al. Central nervous system involvement in hepatitis C virus cryoglobulinemia vasculitis: a multicenter case-control study using magnetic resonance imaging and neuropsychological tests. J Rheumatol 2005;32:484–8. Petty GW, Duffy J, Houston J. Cerebral ischemia in patients with hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinemia. Mayo Clin Proc 1996;71:671–8. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, Charlotte F, Olivi M, Piette JC, et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum 1999;42: 2204–12. Monti G, Galli M, Invernizzi F, Pioltelli P, Saccardo F, Monteverde A, et al. Cryoglobulinaemias: a multi-centre study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease. GISC. Italian Group for the Study of Cryoglobulinaemias. QJM Mon J Assoc Physicians 1995;88:115–26. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, Galli G, Falugi F, Petracca R, et al. Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 1998;282:938–41. Terrier B, Joly F, Vazquez T, Benech P, Rosenzwajg M, Carpentier W, et al. Expansion of functionally anergic CD21-/low marginal zonelike B cell clones in hepatitis C virus infection-related autoimmunity. J Immunol Baltim Md 1950 2011;187:6550–63. Charles ED, Brunetti C, Marukian S, Ritola KD, Talal AH, Marks K, et al. Clonal B cells in patients with hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia contain an expanded anergic CD21low B-cell subset. Blood 2011;117:5425–37. Sansonno D, Cornacchiulo V, Iacobelli AR, Di Stefano R, Lospalluti M, Dammacco F. Localization of hepatitis C virus antigens in liver and skin tissues of chronic hepatitis C virus-infected patients with mixed cryoglobulinemia. Hepatol Baltim Md 1995;21:305–12.

[14] Saadoun D, Suarez F, Lefrere F, Valensi F, Mariette X, Aouba A, et al. Splenic lymphoma with villous lymphocytes, associated with type II cryoglobulinemia and HCV infection: a new entity? Blood 2005;105:74–6. [15] Mele A, Pulsoni A, Bianco E, Musto P, Szklo A, Sanpaolo MG, et al. Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas: an Italian multicenter case-control study. Blood 2003;102:996–9. [16] Monti G, Pioltelli P, Saccardo F, Campanini M, Candela M, Cavallero G, et al. Incidence and characteristics of non-Hodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virus-related symptomatic mixed cryoglobulinemias. Arch Intern Med 2005;165:101–5. [17] Saadoun D, Bieche I, Maisonobe T, Asselah T, Laurendeau I, Piette JC, et al. Involvement of chemokines and type 1 cytokines in the pathogenesis of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis neuropathy. Arthritis Rheum 2005;52:2917–25. [18] Terrier B, Semoun O, Saadoun D, Sène D, Resche-Rigon M, Cacoub P. Prognostic factors in patients with hepatitis C virus infection and systemic vasculitis. Arthritis Rheum 2011;63:1748–57. [19] Misiani R, Bellavita P, Fenili D, Vicari O, Marchesi D, Sironi PL, et al. Interferon alfa-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. N Engl J Med 1994;330:751–6. [20] Saadoun D, Resche Rigon M, Sene D, Terrier B, Karras A, Perard L, et al. Rituximab plus Peg-interferon-alpha/ribavirin compared with Peg-interferon-alpha/ribavirin in hepatitis C-related mixed cryoglobulinemia. Blood 2010;116:326–34 [quiz 504-505]. [21] Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370:1993–2001. [22] Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594–603. [23] Sulkowski MS, Jacobson IM, Nelson DR. Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV infection. N Engl J Med 2014;370:1560–1. [24] Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003;101:3827–34. [25] Dammacco F, Tucci FA, Lauletta G, Gatti P, De Re V, Conteduca V, et al. Pegylated interferon-alpha, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a longterm study. Blood 2010;116:343–53. [26] Saadoun D, Rosenzwajg M, Joly F, Six A, Carrat F, Thibault V, et al. Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis. N Engl J Med 2011;365:2067–77.

D. Saadoun ([email protected]). A.-C. Desbois. Centre de référence des maladies auto-immunes et systémiques rares, Départements hospitalo-universitaires (DHU) inflammation, immunopathologie, biothérapie (I2 B), Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris 6, Hôpital La Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75651 cedex 13 Paris, France. Service de médecine interne et d’immunologie clinique, Hôpital La Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75651 cedex 13 Paris, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Saadoun D, Desbois AC. Vasculiti crioglobulinemiche. EMC - Trattato di Medicina Akos 2015;17(4):1-7 [Articolo I – 5-0455].

Disponibile su www.em-consulte.com/it Algoritmi decisionali

Iconografia supplementare

EMC - Trattato di Medicina Akos

Videoanimazioni

Documenti legali

Informazioni per il paziente

Informazioni supplementari

Autovalutazione

Caso clinico

7